[發(fā)明專利]一種三氟甲基嘧啶衍生物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611092012.7
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN108129456A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧澤平;陳芳軍
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種三氟甲基嘧啶衍生物2?三氟甲基?5?(哌啶?4?基)嘧啶的制備方法，以2?三氟甲基嘧啶為起始原料，經(jīng)過上溴、偶聯(lián)、消除、催化加氫反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該化合物是重要的醫(yī)藥中間體。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法。

技術(shù)背景

化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種三氟甲基嘧啶衍生物2-三氟甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法，以2-甲基嘧啶為起始原料，經(jīng)過上溴、偶聯(lián)、消除、脫芐基反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：

(1)以2-三氟甲基嘧啶為起始原料，經(jīng)過上溴反應(yīng)得到2；

(2)把2進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到3；

(3)把3進行消除反應(yīng)得到4；

(4)把4進行催化加氫反應(yīng)得到5；

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的上溴反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自溴素；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自N-芐基哌啶酮；所述的消除反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自氯化氫；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的催化劑選自鈀碳。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的上溴反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自醋酸；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的消除反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的上溴反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是-78℃；所述的消除反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的催化加氫反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。

本發(fā)明涉及一種2-甲基-5-(哌啶-4-基)嘧啶的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報道。

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

具體實施例方式

實施例1

(1)5-溴-2-三氟甲基嘧啶的合成

把24g 2-三氟甲基嘧啶加入到200ml醋酸中，滴加入50g溴素,加熱回流攪拌過夜,冷卻，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到29g 5-溴-2-三氟甲基嘧啶。

(2)1-芐基-4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇的合成

把28g 5-溴-2-三氟甲基嘧啶加入到300ml四氫呋喃中，降溫至-78℃，滴加120ml的2.5M正丁基鋰，攪拌1小時，滴加25g N-芐基哌啶酮的四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌3小時，自然升至室溫，滴加飽和氯化銨水溶液，水和乙酸乙酯萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，過柱分離得到35g 1-芐基-4-(2-三氟甲基嘧啶-5-基)哌啶-4-醇。