[發明專利]一種索非布韋雷迪帕韋復方制劑

在審

• 申請號: 201611089837.3
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN108125915A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 鄒文娟;傅遠鵬;耿玉先;產運霞
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/7072;A61K31/439;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/20;A61P1/16;A61P31/14
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本發明提供一種索非布韋雷迪帕韋復方制劑，該復方制劑包括索非布韋，雷迪帕韋、乳糖、增溶劑和崩解劑；其中，雷迪帕韋的粒徑d0.9不大于55μm。該復方制劑中乳糖與增溶劑以及崩解劑的聯合應用，可以顯著提高索非布韋和雷迪帕韋的溶出。本發明還提供一種制備索非布韋雷迪帕韋復方制劑的方法，該方法簡單、易操作，常規設備即可滿足生產要求，質量可控，適合工業化大規模生產。

技術領域

本發明涉及一種治療丙型肝炎化合物的復方制劑，具體的為索非布韋和雷迪帕韋的復方制劑及其制備方法。

背景技術

丙型病毒性肝炎（簡稱丙型肝炎）是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，根據國家衛生部在2008年～2010年公布的傳染病疫情信息顯示，丙肝的發病率在病毒性肝炎中有明顯上升的趨勢，全球丙肝的感染者約為3%，約有1.7 億人感染丙型肝炎，每年新發丙型肝炎病例約為3.5萬例。這些感染了丙型肝炎的患者中，80%會發展成慢性感染。慢性丙型肝炎中，20%的患者會發展成肝硬化，有25%的可能會發展成肝癌。

索非布韋由美國吉利德科學公司研發，為核苷類似物聚合酶抑制劑，它能夠阻斷丙型肝炎病毒復制所需要的一種特異性蛋白質。其分別于2013年12月和2014年1月獲得FDA和歐盟批準，用于慢性丙型肝炎的治療。索非布韋為首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素的需求。索非布韋的化學名為（S）-2-（（（2R，3R，4R,5R）-5-(2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-2H-基)-4-氟代-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷?；被┍岙惐?，結構式為：

雷迪帕韋由美國吉利德科學公司研發，是丙型肝炎病毒NS5A蛋白酶抑制劑。雷迪帕韋的化學名為[(2S)-1-{(6S)-6-[5-(9,9-二氟-7-{2-[(1R,3S,4S)-2-{(2S-2-[(甲氧羰基)氨基]-3-甲基丁酰基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-9H-芴-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺環[2.4]庚-5-基}-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯，結構式為：

2014年10月FDA批準索非布韋與雷迪帕韋復方制劑在美國上市，該復方制劑是第一個批準用于治療基因1型丙肝感染，且不需要聯合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。在既可以單藥使用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯合使用。

索非布韋在水中微溶，為難溶性化合物，原研為實現索非布韋制劑良好的溶出采用將輔料微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂分別內外加的制備方法。雷迪帕韋同樣為難溶性化合物，原研為克服雷迪帕韋溶出速度差的問題將雷迪帕韋與聚合物制成固體分散體，再與其他輔料制成口服制劑，制備方法繁瑣，不適合工業化大規模生產。因此，在索非布韋與雷迪帕韋組成復方制劑對治療丙肝具有顯著療效的前提下，怎樣將兩種難溶性化合物制成復方制劑，在實現良好溶出的同時，制備方法同樣適合工業化生產，是本領域技術人員需要解決的問題。

發明內容

本發明提供一種具有良好溶出度的索非布韋雷迪帕韋復方制劑，該復方制劑包括索非布韋，雷迪帕韋、乳糖、增溶劑和崩解劑；其中，雷迪帕韋的粒徑d0.9不大于55μm。該復方制劑中乳糖與增溶劑以及崩解劑的聯合應用，可以顯著提高索非布韋和雷迪帕韋的溶出。本發明還提供一種制備索非布韋雷迪帕韋復方制劑的方法，該方法簡單、易操作，常規設備即可滿足生產要求，質量可控，適合工業化大規模生產。

在本發明索非布韋雷迪帕韋復方制劑中，乳糖溶解后在制劑內部形成大量孔隙，有利于索非布韋和雷迪帕韋的溶解擴散，可顯著提高二者的初始溶出速度。增溶劑能降低索非布韋、雷迪帕韋與溶出介質之間的表面張力，促進藥物的潤濕。通過乳糖與增溶劑以及崩解劑之間的配合，能促進索非布韋雷迪帕韋制劑的崩解和溶出，克服索非布韋和雷迪帕韋的溶出度問題。