[發明專利]磷酸/膦酸衍生物的單一異構體及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201611086405.7
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN108129514A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發明（設計）人: 仲伯華;王建明;靳雪峰
• 申請（專利權）人: 北京美倍他藥物研究有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07H19/10;A61K31/675;A61K31/7072;A61P1/16;A61P31/14;A61P31/20
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本發明涉及式Ia所示的磷酸/膦酸衍生物及其非毒性藥學上可接受的鹽；其中，式Ib所示的非對映異構體的含量小于2％：結構式Ia和Ib中，Ar代表取代或未取代的苯環或萘環，R₁代表H或碳原子數1?6的烷基；R₂代表碳原子數1?6的烷基或環烷基；D代表含磷酸/膦酸基的藥理活性分子的殘基，即代表含磷酸/膦酸基的藥理活性分子。

技術領域

本發明涉及含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子的新的肝靶向前藥衍生物的單一異構體及其非毒性的藥學上可接受的鹽。

背景技術

肝臟是病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的靶器官。針對這些疾病的治療藥物的研究，在近十年中取得了重要進展，但是遠不能滿足臨床的需求。

結構如下所示的分子中含有磷酸基或膦酸基的化合物是肝病治療中重要的藥理活性分子：

如阿德福韋(PMEA)、替諾福韋(PMPA)和PMPDAP是具有抗HIV和HBV活性的無環核苷膦酸類似物：

拉米夫定、恩替卡韋、阿昔洛韋等核苷類似物均是通過磷酸化形成具有藥理活性的核苷酸類似物，發揮抗病毒作用：

MB05032是具有降糖作用的膦酸類果糖1，6-二磷酸酶抑制劑，MB07344是具有降脂作用的膦酸類甲狀腺受體激動劑：

但是，由于磷酸或膦酸基的強極性，含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子難以透過細胞膜，因此其口服給藥的生物利用度低，難以達到有效治療濃度。因此，研究開發安全有效的含有磷酸或膦酸基的藥理活性分子的前藥是該類藥物研發的關鍵。

將含膦酸基的藥物分子制成羧酸酯或碳酸酯前藥，可以顯著提高膦酸類藥物的口服生物利用度。阿德福韋酯和LB-80380是特戊酸活潑酯前藥，替諾福韋酯是碳酸異丙酯的前藥。阿德福韋酯和替諾福韋酯是臨床應用最廣泛的抗病毒藥物。

但是，阿德福韋特戊酸酯、LB-80380及替諾福韋吡呋酯化學穩定性差，其原料藥及制劑對溫度濕度較敏感，易分解形成人體不能吸收的單酯；而且由于其在胃腸道不穩定，易水解生成強酸性的膦酸化合物，對胃腸道有刺激性。另外，阿德福韋特戊酸酯和LB-80380進入體內，水解生成的特戊酸，不易代謝排泄，有一定的副作用。

MCC-478是具有抗乙肝病毒作用的無環核苷酸的三氟乙醇酯，具有較好的化學穩定性。MCC-478進入體內后水解釋放出游離酸(602076)發揮抗病毒作用；但是I期臨床的藥代動力學研究結果表明，MCC-478在人體內的主要代謝產物為核苷酸單酯(602074)，游離酸602076的血藥濃度只有單酯602074的1/10。

Pradefovir、MB07811和MB07133分別為抗乙肝藥物PMEA、甲狀腺受體激動劑MB07344及抗腫瘤藥物阿糖胞苷的苯取代環狀膦酸酯的前藥；該類前藥具有較好的化學穩定性，在胃腸道和血液中保持穩定，而在肝臟中能夠被細胞色素P450酶選擇性活化，在肝臟釋放活性藥物PMEA、MB07344或阿糖胞苷，發揮藥理作用：

但是，Pradefovir、MB07811和MB07133進入體內后，會產生高度致癌作用的代謝中間體，具有致癌作用。

結構式如下所示的磷酸/膦酸衍生物前藥具有較好的口服生物利用度，其進入體內能夠活化為磷酸/膦酸的活性形式：