[發(fā)明專利]扎那米韋中間體的制備方法和扎那米韋的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611085927.5
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106632186B
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金鵬;潘亞金;王貢獻(xiàn)
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北浩信藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D309/28
• 分類號: C07D309/28;C07D498/04
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11502
• 代理人: 吳云華

本發(fā)明涉及一種扎那米韋中間體乙酰化保護(hù)的氨基化合物的制備方法和扎那米韋的制備方法。本發(fā)明扎那米韋的制備方法是以唾液酸為原料，經(jīng)過基團(tuán)保護(hù)，環(huán)化生成環(huán)合物，用金屬氨基物處理環(huán)合物一步得到乙酰化保護(hù)的氨基化合物，再脫去羥基保護(hù)劑乙酸酯，和脒基吡唑反應(yīng)上呱基，得到扎那米韋。其中，用金屬氨基物處理環(huán)合物一步得到乙酰化保護(hù)的氨基化合物是扎那米韋制備中的重大實(shí)質(zhì)性突破，大幅縮短了合成步驟，簡化了工藝操作。本發(fā)明用廉價(jià)的金屬氨基物替代昂貴的三甲基疊氮硅開環(huán)，不僅降低了成本，也確保了生產(chǎn)工藝的安全性。本發(fā)明扎那米韋的制備方法總質(zhì)量收率可達(dá)50％以上，比現(xiàn)有技術(shù)有大幅提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種扎那米韋中間體的新制備方法，本發(fā)明還涉及一種扎那米韋的制備方法，屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

扎那米韋(Zanamivir)是基于藥物設(shè)計(jì)合成出來的第一類神經(jīng)氨酸酶抑制劑，它和奧可他韋(Osel tamivir)是目前市面上為數(shù)不多的兩種被批準(zhǔn)用于治療甲型和乙型流感病毒的藥物。

扎那米韋于1989年被澳大利亞比奧塔(Biota)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，于1990年授權(quán)給葛蘭素史克公司用于臨床治療。1999年獲得FDA批準(zhǔn)并于美國上市，在中國銷售的吸入劑商品名為樂感清。

扎那米韋，化學(xué)名稱(4S，5R，6R)-5-乙酰氨基-4-胍基-6-((1R，2R)-1，2，3-三羥基-丙基)-5，6-二氫-4H-吡喃-2-羧酸，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

扎那米韋有多種合成方法。由于唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸)采用發(fā)酵或者酶合成的方法產(chǎn)業(yè)化成功后，因唾液酸價(jià)格比較低，以唾液酸為起始原料合成扎那米韋成為一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的生產(chǎn)方法。

ZL96107757.3號專利是扎那米韋的原研公司：澳大利亞比奧塔科學(xué)管理有限司(BIOTA SCIENT MANAGEMENT(AU))在中國申請的專利并已獲得授權(quán)。該專利保護(hù)了扎那米韋化合物及其衍生物；也保護(hù)了這些物質(zhì)的抗病毒應(yīng)用，特別是用于治療流感的用途；并且還保護(hù)了扎那米韋的合成方法。該專利合成扎那米韋的路線，就是葛蘭素史克公司合成扎那米韋的生產(chǎn)路線，具體合成路線如下：

ZL96107757.3號專利以唾液酸(V)為原料，經(jīng)兩步合成，得到帶保護(hù)基的唾液酸(IV)；然后生成環(huán)合物(III)；再利用昂貴的三甲基疊氮硅等疊氮化物開環(huán)來引入所需的氮原子，形成疊氮化合物(IIa)；經(jīng)還原，得到保護(hù)的氨基物(IIb)；去羧基保護(hù)基甲酯，得到化合物(II)；然后去羥基保護(hù)，得到化合物(Ia)；最后和脒基吡唑反應(yīng)上呱基，得到扎那米韋化合物(I)。然而，該方法不容易產(chǎn)業(yè)化，原因是從環(huán)合物(III)到(II)的過程中采用了疊氮化物，三甲基疊氮硅價(jià)格昂貴，加大了生產(chǎn)成本，而且疊氮化物和中間體存在的爆炸危險(xiǎn)，給大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)帶來了極大的危險(xiǎn)性。另外，該專利按照唾液酸計(jì)算，總質(zhì)量收率只有20％以下，產(chǎn)率非常低。

CN101704851A涉及一種抗高致病性禽流感化合物扎那米韋中間體(5-乙酰氨基-3，5-二脫氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸甲酯)的制備方法，然而僅僅優(yōu)化了唾液酸(V)的甲酯保護(hù)這一步，而在專利ZL96107757.3的基礎(chǔ)上并沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)步。

CN102464640A在ZL96107757.3號專利的基礎(chǔ)上做了一定的改進(jìn)，即保護(hù)的氨基物(IIb)至扎那米韋(I)的工藝改進(jìn)。ZL96107757.3號專利是在最后一步上呱基，而CN102464640A是先將保護(hù)的氨基物(IIb)中的氨基與脒基吡唑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為胍基，然后酯基水解，脫保護(hù)基，制備得到扎那米韋。該方法在前面上呱基，不符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)，因?yàn)殡呋吝騼r(jià)格昂貴，在前面上呱基，脒基吡唑用量必然多于后面上呱基的用量，因此該方法的成本必然會升高。

因此，尋求一種既安全、又成本低、產(chǎn)率高的扎那米韋制備方法，是扎那米韋工業(yè)制備領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題之一。

發(fā)明內(nèi)容