[發明專利]扎那米韋中間體的制備方法和扎那米韋的制備方法

有效

• 申請號: 201611085927.5
• 申請日: 2016-12-01
• 公開（公告）號: CN106632186B
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 金鵬;潘亞金;王貢獻
• 申請（專利權）人: 湖北浩信藥業有限公司
• 主分類號: C07D309/28
• 分類號: C07D309/28;C07D498/04
• 代理公司: 北京遠立知識產權代理事務所(普通合伙) 11502
• 代理人: 吳云華

1.一種扎那米韋中間體乙酰化保護的氨基化合物(式II)的制備方法，包括：用金屬氨基物與環合物(式III)反應，得到乙酰化保護的氨基化合物(式II)；其中，金屬氨基物是氨基鈉、氨基鈣或氨基鉀中的至少一種

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

2.如權利要求1的方法，包括：向環合物(式III)的有機溶劑溶液中加入金屬氨基物，加熱，在有機溶劑回流溫度下反應6-8小時，淬滅反應，濃縮，加入溶劑溶解，洗滌，濃縮溶劑至干，重結晶，過濾，烘干，得到乙酰化保護的氨基化合物(式II)。

3.如據權利要求1或2的方法，其中，環合物(式III)與金屬氨基物的質量比是1：0.05-0.5。

4.一種扎那米韋(式I)的制備方法，包括：用權利要求1-3中任一的方法制備乙酰化保護的氨基化合物(式II)，將制得的乙酰化保護的氨基化合物(式II)脫去羥基保護劑乙酸酯，再與脒基吡唑反應，得到扎那米韋(式I)

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca。

5.一種扎那米韋(式I)的制備方法，包括：

(a)唾液酸(式V)經過對羥基和羧基的基團保護，生成帶保護基的唾液酸(式IV)；

(b)帶保護基的唾液酸(式IV)進行環化反應，生成環合物(式III)；

(c)環合物(式III)與金屬氨基物反應，生成乙酰化保護的氨基化合物(式II)，其中，金屬氨基物是氨基鈉、氨基鈣或氨基鉀中的至少一種；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(d)乙酰化保護的氨基化合物(式II)脫去羥基保護劑乙酸酯，生成2,3-二脫氫-4-氨基-N-乙酰神經氨酸(式Ia)；

其中，(式II)中的M表示Na，K或Ca

(e)2,3-二脫氫-4-氨基-N-乙酰神經氨酸(式Ia)和脒基吡唑鹽酸鹽反應，得到扎那米韋(式I)

6.如權利要求5的方法，包括：

(a)將唾液酸(式V)，甲醇，強酸型離子交換樹脂，在室溫下攪拌10-20小時，至反應液呈溶解澄清的溶液，過濾掉樹脂，濃縮甲醇至干；加入吡啶，對二甲氨基吡啶，冰水冷卻下加入醋酐，室溫攪拌10-16小時，濃縮吡啶至干；用乙酸乙酯溶解，洗滌，濃縮乙酸乙酯至干，得到帶保護基的唾液酸(式IV)；

(b)向帶保護基的唾液酸(式IV)的乙酸乙酯溶液中，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯，在40-50℃反應5-6小時；加水淬滅反應；攪拌，分去水層，洗滌，濃縮乙酸乙酯至干，得到環合物(式III)；

(c)向環合物(式III)的有機溶劑溶液中加入金屬氨基物，加熱，在有機溶劑回流溫度下反應6-8小時，淬滅反應，濃縮，加入溶劑溶解，洗滌，濃縮溶劑至干，重結晶，過濾，烘干，得到乙酰化保護的氨基化合物(式II)；

(d)將乙酰化保護的氨基化合物(式II)，加入到適量水中，滴加氫氧化鈉溶液，室溫攪拌反應，控制反應終點的pH值為10-11，加入酸性離子交換樹脂調pH為4-5，濃縮水至干，加入異丙醇重結晶，過濾，烘干，得到2,3-二脫氫-4-氨基-N-乙酰神經氨酸(式Ia)；

(e)將2,3-二脫氫-4-氨基-N-乙酰神經氨酸(式Ia)，加入到適量水中，加入碳酸鈉，然后加入脒基吡唑鹽酸鹽，在30-40℃下反應6-8小時；濃縮掉部分水，加入異丙醇，攪拌，析出固體粉末，過濾，異丙醇洗滌，烘干，得到扎那米韋粗品，再通過異丙醇-水重結晶，過濾，烘干，得到藥用級的扎那米韋。

7.如權利要求6的方法，其中，步驟(a)中，唾液酸(式V)與甲醇、強酸型離子交換樹脂的質量比是1：8-12：0.01-0.1；唾液酸(式V)與吡啶、對二甲氨基吡啶的質量比是1：8-12：0.01-0.05；唾液酸(式V)與醋酐的質量比是1：1-3。