[發明專利]一種提高比伐盧定藥物穩定性的方法

有效

• 申請號: 201611084054.6
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106619542B
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 谷海濤;劉標;趙呈青;王蔡典;高魯;孫美祿
• 申請（專利權）人: 江蘇諾泰澳賽諾生物制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/10;A61K47/02;A61P7/02
• 代理公司: 連云港潤知專利代理事務所 32255
• 代理人: 劉喜蓮

本發明公開了一種提高比伐盧定藥物穩定性的方法，該方法將比伐盧定原料藥制成凍干液，然后通過超低溫真空冷凍干燥法制備得到比伐盧定凍干粉針；干燥前碳酸氫鈉溶液調整凍干液的pH至5.0~6.0；超低溫真空冷凍干燥過程中：預凍溫度為?188℃~?55℃，升華干燥溫度為?40℃~10℃，解析干燥溫度為10℃~60℃。本發明方法采用碳酸氫鈉作為pH調整劑，其更溫和，能有效降低降解幾率；采用超低溫冷凍干燥提高產品溶解速度，降低產品水分含量，提高產品穩定性。經實驗驗證，本發明方法經凍干后的即為注射用比伐盧定制劑，該制劑的質量及穩定性有了顯著的提高。提高了產品的均一性，降低了用藥風險。

技術領域

本發明涉及比伐盧定藥物制劑制備技術領域，特別是一種提高比伐盧定藥物穩定性的方法。

背景技術

比伐盧定(bivalirudin)是一種近年來應用于臨床的直接凝血酶抑制劑，其有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，通過直接并特異性抑制凝血酶活性而發揮抗凝作用，作用可逆而短暫。早期的臨床研究顯示：比伐盧定抗凝治療效果確切，且出血事件的發生率較低，和傳統的肝素抗凝治療相比使用更為安全。對于接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者，比伐盧定可用于替代肝素。

比伐盧定制劑于2000年批準在美國上市，上市品種為AngiomaxTM，國內有兩家獲批，由于比伐盧定原料藥對熱敏感，對酸堿敏感，制備過程中極不穩定，主要體現在料液的配制和產品的凍干工藝上。公開專利文獻CN100586422C中采用0.5mol/L的碳酸鈉調整pH，需要加入大量的pH調節劑，不易控制；公開專利文獻CN104146969A中報道了用氫氧化鈉作為pH調節劑，由于比伐盧定原料對堿敏感，調整過程中易產生Asp⁹比伐盧定雜質及片段雜質；公開專利文獻CN104338117A中所采用的凍干法預凍溫度為-30℃，預凍緩慢，產品溶解速度慢；公開專利文獻CN102813908A采用了退火的方法提高制劑的穩定性，雖然有一定的改善，但操作復雜，改善不明顯。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種新的提高比伐盧定藥物穩定性的方法，該方法操作簡單，能大大提高其穩定性。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種提高比伐盧定藥物穩定性的方法，其特點是：將比伐盧定原料藥制成凍干液，然后通過超低溫真空冷凍干燥法制備得到比伐盧定凍干粉針；干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氫鈉溶液調整凍干液的pH至5.0~6.0；超低溫真空冷凍干燥過程中：預凍溫度為-188℃~-55℃，升華干燥溫度為-40℃~10℃，解析干燥溫度為10℃~60℃。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：干燥前用1.0~2.0 mol/L的碳酸氫鈉溶液調整凍干液的pH至5.3~5.7。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：干燥前用1.5 mol/L的碳酸氫鈉溶液調整凍干液的pH至5.5。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：干燥時，預凍階段采用液氮作預凍料液。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：超低溫真空冷凍干燥過程中：預凍溫度-180℃~-60℃，升華干燥溫度-20℃~1℃，解析干燥溫度20℃~45℃。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：超低溫真空冷凍干燥過程中：預凍溫度-180℃~-80℃。

本發明所述的提高比伐盧定藥物穩定性的方法技術方案中，進一步優選的技術方案或者技術特征是：超低溫真空冷凍干燥過程中：真空度設定為極限真空~1.0 mbar。