[發明專利]一種甲磺酸胺銀杏內酯B代謝產物及合成和純化方法

在審

• 申請號: 201611081861.2
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN108117561A
• 公開（公告）日: 2018-06-05
• 發明（設計）人: 蘇梅;伍賢志;金秋
• 申請（專利權）人: 江蘇柯菲平醫藥股份有限公司;南京柯菲平盛輝制藥有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了甲磺酸胺銀杏內酯B體內主要代謝產物10?O?乙氨基銀杏內酯B及其制備和純化方法，甲磺酸胺銀杏內酯B具有廣泛的藥理活性，具有廣泛而良好的應用前景。制備得到高純度10?O?乙氨基銀杏內酯B對于推進甲磺酸胺銀杏內酯B后續應用開發具有重大意義。其制備過程主要包括用銀杏內酯B和氨基含保護基團鹵代乙胺反應，再脫去保護基團。純化過程為采用制備液相進行柱層析分離純化。從而得到高純度的10?O?乙氨基銀杏內酯B。

技術領域

本發明涉及一類化合物及其合成和純化工藝方法，尤其涉及甲磺酸胺銀內酯B代謝產物的合成和精制工藝方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

缺血性心腦血管疾病是發病率高、致死率高的重大疾病，目前最有效的治療手段是抗血小板聚集。但此類藥物易引起出血，開發可避免出血風險的新型抗血小板聚集藥是目前全球的研究熱點。作為銀杏科銀杏屬唯一生存的老樹種之一，銀杏樹的葉和果具有重要的藥用價值。從銀杏葉中共提取出6個萜類化合物：銀杏苦內酯A、B、C、M、J和銀杏新內酯，它們都具有二萜或半萜結構。銀杏內酯A和B對治療心腦血管疾病具有顯著療效。

銀杏內酯B(Ginkgolide B， GB)是從銀杏葉中提取的一種六環籠狀結構的二萜化合物， 是迄今發現的最強的血小板活化因子 (PAF) 拮抗劑。但銀杏內酯B水溶性不高，使銀杏內酯臨床應用受到很大的局限。我們選擇銀杏內酯B，經半合成制備得到甲磺酸胺銀杏內酯 B。它極大的改善了水溶性，同時保持了銀杏內酯B的空間結構和活性，藥效學試驗結果表明本品和銀杏內酯B基本等效，為PAF競爭性拮抗劑，有抗血小板聚集、抗血小板粘附、抗血小板釋放、抗血栓、抗凝血等藥理作用。甲磺酸胺銀杏內酯 B 是一種甲磺酸鹽， 其母核部分是銀杏內酯 B 經衍生修飾后得到的一種含氨基的分子，甲磺酸胺銀杏內酯 B 的分子式為 C ₂₄ H ₃₃ O ₁₀ N·CH ₄ O ₃ S， 分子量為 591.63。

甲磺酸胺銀杏內酯 B 為半合成的全新化合物， 我公司申請的中國專利(CN1749257B)對其合成方法進行了保護， 目前國內外均未有制劑上市。甲磺酸胺銀杏內酯B結構式如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是發現甲磺酸胺銀杏內酯 B體內主要代謝產物，并制備得到高純度代謝產物。但是，上述產物存在于服用甲磺酸胺銀杏內酯 B的動物和人體血液中，穩定性差，極難提取分離得到高純度的化合物。制備得到該代謝產物純品，對于定量分析甲磺酸胺銀杏內酯 B的體內代謝過程具有十分重大的意義。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

在藥理和臨床實驗中發現，甲磺酸胺銀杏內酯 B存在主要代謝產物10-O-乙氨基銀杏內酯 B，為甲磺酸胺銀杏內酯 B的N,N去二甲基代謝產物。 通過分離和檢測手段，確定甲磺酸胺銀杏內酯 B的主要代謝產物結構。其結構式如下：

其制備過程描述如下：將銀杏內酯B和氨基含保護基團（芐基）的鹵代乙胺混合，以堿（有機堿或無機堿）做縛酸劑，金屬碘化物做催化劑，混合于有機溶劑中。設定反應溫度65℃，保持反應20-30min，加入乙酸乙酯或二氯甲烷等易于溶解產物的有機溶劑，過濾，濾液濃縮，所得固體為（10-O-（N,N-二芐基）乙氨基銀杏內酯 B）。將上述產物和Pb/C等金屬催化劑反應，脫除N，N-保護基團，以乙醇做溶劑，設定溫度溫度為60℃，監控反應完全，過濾，濾液濃縮得到10-O-乙氨基銀杏內酯 B粗品。

其中，所述基團R是氨基保護基團，包括易離去基團芐基或者BOC；所述基團A是鹵素，包括氯、溴或者碘。

其中，所述的銀杏內脂B 與氨基含保護基團（芐基）的鹵代乙胺的摩爾比為1:0.8-10，優選1:2-4。