[發明專利]氯巴占的制備方法

有效

• 申請號: 201611081689.0
• 申請日: 2016-11-30
• 公開（公告）號: CN106749052B
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 肖虎
• 申請（專利權）人: 濟南科匯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D243/12
• 分類號: C07D243/12
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 鄭自群

本發明提出了一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：包括以下步驟：1)以2?硝基?5?氯二苯胺與丙二酸單乙酯酰氯為原料，在有機溶劑中回流反應，反應結束后，將反應體系中的有機溶劑減壓蒸干，然后加入精制溶劑進行精制處理得到式II化合物：2)將式II化合物經鋅粉還原，氨解環合生成Ⅲ化合物：3)將式III化合物在堿的醇溶液中與碘甲烷反應即可得到氯巴占，其中，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鋰與氫氧化鉀中的一種或者多種。該方法制備得到的氯巴占雜質少，純度高。

技術領域

本發明屬于1，5-苯二氮卓類衍生物制備技術領域，具體涉及一種氯巴占的制備方法。

背景技術

癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導致，以反復發作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經系統功能失常為特征的綜合征。據WHO統計，目前全球癲癇患者約有5000萬人，其中80％在發展中國家。每年還出現200萬新癲癇患者。發達國家、經濟轉軌國家、發展中國家和不發達國家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。

數據顯示，我國的癲癇患病率為7‰，與WHO報告的發展中國家7.2‰的發病率接近。而上世紀80年代初的一項調查顯示，1983年我國癲癇患病率僅為4.4‰，比發達國家還要低。短短20年時間，我國癲癇患者人數已升至900萬之多，且每年有將近40萬的新發病人。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發人群，0～9歲患者占38.5％，10～29歲患者占近40％。

目前市場上同類產品用于治療癲癇的許多藥物如苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平和丙戊酸鈉等，但是它們有如下的缺陷：⑴在血藥濃度達到充分控制發作的水平之前常需數日或數周之久；⑵每個藥物具有其對癲癇的某種發作形式的顯著作用，但不能對各種類型的癲癇都有作用；⑶對癲癇持續狀態，不能迅速奏效。相對而言，苯二氮卓類藥物則有三個優點：⑴控制抽搐的發作起效非常迅速(常在數小時或數天)；⑵對各種類型的癲癇：小發作(失神或肌陣攣性)、全身性發作(原發或繼發)及所有的部分性發作(單純或復雜性)均有作用；⑶可口服治療慢性癲癇或非經腸道給藥治療急性癲癇特別是癲癇持續狀態。

氯巴占的中文化學名稱為7-氯-1-甲基-5-苯基-1，5-二氮雜-2，4(3H)-二酮，是第一個應用于臨床的1，5-苯二氮卓類衍生物。其作用機制為增強GABA (γ-氨基丁酸)能神經傳遞功能和突觸抑制效應，還有增強GABA與GABAA受體相結合的作用。其藥理活性與其他苯二氮卓類藥物相似，具有抗焦慮和抗驚厥作用，抗電休克作用的ED50比地西泮小而比苯巴比妥、丙戊酸鈉大。

氯巴占相關專利有US3984398與US3836653，其公開的氯巴占合成路線如下：

在制備氯巴占(I)時，上述專利采用強堿如氨基鈉乙醇鈉等，此類堿性較強，不僅能奪取N位上氫與碘甲烷生成氯巴占，而且能奪取化合物Ⅲ五元環上亞甲基上氫，形成碳負離子，從而與碘甲烷反應生成雜質Ⅳ，上述合成路線導致合成的氯巴占純度不高，影響其藥效發揮與應用。

發明內容

本發明提出一種氯巴占的制備方法，該方法制備得到的氯巴占雜質少，純度高。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種氯巴占的制備方法，包括以下步驟：

1)以2-硝基-5-氯二苯胺與丙二酸單乙酯酰氯為原料，在有機溶劑中回流反應，反應結束后，將反應體系中的有機溶劑減壓蒸干，然后加入精制溶劑進行精制處理得到式II化合物：

2)將式II化合物經鋅粉還原，氨解環合生成Ⅲ化合物：

3)將式III化合物在堿的醇溶液中與碘甲烷反應即可得到氯巴占，