[發(fā)明專利]間三氟甲基肉桂醛的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611065709.5
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN106748695B
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡國宜;胡錦平;鄭建龍;奚小金
• 申請（專利權(quán)）人: 常州市陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C45/74
• 分類號: C07C45/74;C07C47/24
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

本發(fā)明公開了一種間三氟甲基肉桂醛的制備方法，它是由間三氟甲基苯甲醛與乙醛在堿性催化劑的存在下經(jīng)一步羥醛縮合反應(yīng)制得；其中，堿性催化劑為DBU、三乙胺或者二異丙基乙基胺，DBU與間三氟甲基苯甲醛的摩爾比為1∶10～3∶5；乙醛與所述間三氟甲基苯甲醛的摩爾比為1∶1～5∶1；縮合反應(yīng)是在甲醇、甲基叔丁基醚或者四氫呋喃的存在下進(jìn)行的。本發(fā)明的方法合成路線短，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，尤其是通過選擇合適的堿性催化劑，能夠以較好的收率得到純度在98%以上的產(chǎn)品，從而適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化學(xué)品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種間三氟甲基肉桂醛的制備方法。

背景技術(shù)

間三氟甲基肉桂醛是合成鹽酸西那卡塞的重要中間體。

現(xiàn)有技術(shù)公開的間三氟甲基肉桂醛的制備方法主要有以下幾種：

（一）以間三氟甲基苯甲醛為起始原料，先與乙酸酐縮合得到間三氟甲基肉桂酸，再與哌啶縮合得到酰胺中間體，最后經(jīng)紅鋁還原得到。其合成路線如下：

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（二）以間三氟甲基苯甲醛為起始原料，先與丙二酸縮合得到間三氟甲基肉桂酸，再與羰基二咪唑縮合得到活性酯中間體，最后經(jīng)紅鋁還原得到。其合成路線如下：

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上述兩種方法的不足在于：（1）合成路線較長，總收率較低。（2）還原反應(yīng)需要使用價格較貴的紅鋁，不僅導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高，而且紅鋁的副產(chǎn)物后處理較為困難。

（三）以間三氟甲基肉桂酸為起始原料，先與氯甲酸乙酯縮合成混酐，再用硼氫化鈉還原得到間三氟甲基苯丙烯醇，最后用二氧化錳或者TEMPO氧化得到。其合成路線如下：

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該方法的不足在于：（1）合成路線較長，總收率較低，生產(chǎn)成本較高。（2）采用硼氫化鈉還原難以控制。（3）采用二氧化錳氧化會產(chǎn)生較多的有害固體廢棄物。

（四）以間三氟甲基苯甲醛為起始原料，在堿溶液和乙醇形成的混合溶劑中與乙醛進(jìn)行縮合反應(yīng)得到【參見中國專利文獻(xiàn)CN104592037A】。其中，堿溶液為氫氧化鈉水溶液或者氫氧化鉀水溶液，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1～3%；堿溶液與乙醇的體積比為5～10∶1；間三氟甲基苯甲醛與乙醛的摩爾比為1∶3.5～4.5；縮合反應(yīng)溫度為25～30℃，反應(yīng)時間為5～10h。

該方法的不足在于：經(jīng)申請人多次實驗發(fā)現(xiàn)采用該方法制得的間三氟甲基肉桂醛純度較低，不到90%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種純度和收率均較高的間三氟甲基肉桂醛的制備方法。

實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案是：一種間三氟甲基肉桂醛的制備方法，它是由間三氟甲基苯甲醛與乙醛在堿性催化劑的存在下經(jīng)一步羥醛縮合反應(yīng)制得。

申請人通過大量研究發(fā)現(xiàn)：該縮合反應(yīng)使用羥醛縮合常用的無機弱堿，如碳酸鈉、碳酸鉀等，無反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生；而使用羥醛縮合常用的無機強堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，生成的產(chǎn)物較雜且難以分離，導(dǎo)致純度很低，不到90%；而使用常規(guī)的有機堿，如吡啶、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）等同樣無反應(yīng)現(xiàn)象發(fā)生。

為此，申請人通過大量研究最終發(fā)現(xiàn)：該縮合反應(yīng)在1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）、三乙胺或者二異丙基乙基胺這三種有機堿能夠得到純度在98%以上的產(chǎn)物。

然而，采用三乙胺和二異丙基乙基胺反應(yīng)速度較慢，時間較長，而且收率相對較低，因此，堿性催化劑優(yōu)選為DBU。

上述DBU與間三氟甲基苯甲醛的摩爾比為1∶10～3∶5，優(yōu)選為1∶5。