[發明專利]一種藥物中間體2-芳基取代四唑化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201611058571.6
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN106749067B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發明（設計）人: 王婷;劉蘭泉;王俊
• 申請（專利權）人: 青島昌泰和生物科技有限公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種2?芳基取代四唑化合物的合成方法，所述方法包括在催化劑、堿和配體的存在下，四唑化合物與芳基化合物在氧氣和有機溶劑中反應，得到2?芳基取代四唑化合物，實現了2?芳基取代四唑化合物的高產率合成，具有良好的應用前景和工業化生產潛力。

技術領域

本發明涉及一種生物活性中間體化合物的合成方法，更特別地涉及一種2-芳基取代四唑化合物的合成方法，屬于藥物和有機化學合成技術領域。

背景技術

四唑結構的化合物在生物化學和制藥工業上有非常重要的應用。2-芳基取代四唑類化合物表現出顯著的生物學性質，例如絲氨酸蛋白酶抑制作用，G蛋白偶聯受體激動作用等。其可以通過多種反應而進行基團的拓展和改變，從而在藥物設計和官能團修飾中十分重要。

因此，開發2-芳基取代四唑類化合物的合成方法日益受到科學工作者的關注與重視，人們對其進行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今為止，現有技術中已經報道了多種有關2-芳基取代四唑化合物的合成方法。

然而，現有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產物產率較低、環境污染、操作復雜、成本高昂等，并且由于四唑具有爆炸性，四唑類藥物的合成受到限制，嚴重影響其大規模生產和應用。

為了克服現有技術中2-芳基取代四唑化合物合成方法存在的上述產率較低、環境污染、操作復雜、成本高昂等缺陷，本發明人對該類化合物的制備方法進行了深入的研究，從而獲得一種2-芳基取代四唑化合物的高產率合成方法。

本發明提供了一種2-芳基取代四唑化合物的合成方法，所述方法通過特定的底物選擇和獨特的催化反應體系，從而實現了2-芳基取代四唑化合物的高產率合成，具有良好的應用前景和工業化生產潛力。

發明內容

為克服現有技術中的上述缺陷，本發明提供了一種2-芳基取代四唑化合物的合成方法，包括以下步驟：在催化劑、堿和配體的存在下，式(I)化合物和式(II)化合物在氧氣和有機溶劑中反應，得到式(III)的2-芳基取代四唑化合物。

其中，R₁、R₂各自獨立地選自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、鹵素或取代的芳基，所述取代基選自C₁-C₆烷基或鹵素。

本發明提供了一種式(III)所示化合物的合成方法，所述方法包括：式(I)化合物和式(II)化合物在催化劑、堿和配體存在下，在氧氣和有機溶劑中0-50℃下反應6-12小時，反應完畢后加入氨水溶液，并用二氯甲烷萃取有機相，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，將所得粘稠殘余物經300-400目硅膠柱色譜分離，即得所述式(III)化合物。

在本發明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。

在本發明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷氧基的含義是指具有上述含義的C₁-C₆烷基與氧原子相連后得到的基團。

在本發明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。

在本發明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比1:1-2的銀化合物與三苯基膦溴化亞銅的混合物。

其中，所述銀化合物為對甲苯磺酸銀、乙酸銀、三氟乙酸銀中的任意一種，最優選為三氟乙酸銀。