[發明專利]一種單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法

有效

• 申請號: 201611055547.7
• 申請日: 2016-11-25
• 公開（公告）號: CN108102088B
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發明（設計）人: 羅宇;王思洋;徐運楠;占莉;周樸;康立濤;李倩
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;上海北卡醫藥技術有限公司
• 主分類號: C08G65/335
• 分類號: C08G65/335;C08G65/322
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法，屬于化學合成領域。在第一溶劑中，在三苯基磷和催化劑的作用下，利用式(I)化合物單甲氧基聚乙二醇為起始原料，與疊氮磷酸二苯酯發生Mitsunobu取代反應，再與氫氣發生還原反應，得到目標化合物單甲氧基聚乙二醇胺。所述方法只需通過兩步合成就可以得到目標產物單甲氧基聚乙二醇胺，所述方法條件易控、后處理簡單、副反應少、收率高，符合工業化生產的要求。

技術領域

本發明屬于有機化學領域的化學合成，具體涉及一種單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法。

背景技術

修飾性PEG又叫修飾性聚乙二醇，是經過化學修飾基團或者生物活性基團修飾的PEG。在藥物開發研究中，為了增加蛋白或多肽藥物在體內半衰期，降低免疫原性，同時增加藥物的水溶性，將活化的聚乙二醇通過化學方法偶聯到蛋白、多肽、小分子有機藥物和脂質體上。藥物經PEG修飾后，往往會具有以下優點：1、更長的半衰期；2、較低的最大血藥濃度；3、血藥濃度波動較小；4、較少的酶降解作用；5、較少的免疫原性及抗原性；6、較小的毒性；7、更好的溶解性；8、用藥頻率減少；9、提高病人的依從性，提高生活質量，降低治療費用；10、脂質體對腫瘤有更強的被動靶向作用。

單甲氧基聚乙二醇胺是一類重要的修飾性聚乙二醇，其結構式為：

目前，單甲氧基聚乙二醇胺2000的合成方法包括：

1)Mattarei,Andrea；Biasutto等(WO2011/3058A1,2011)公開了一種制備單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法。以單甲氧基聚乙二醇為起始原料，經3步反應得到目標產物單甲氧基聚乙二醇胺(Ⅲ)，該合成路線以劇毒易爆的疊氮化鈉為原料，操作較為危險且產率較低，不利于工業化的生產。其反應方程式如下：

2)Competitive Technologies,Inc.(US5606038A1,1997)公開了一種制備單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法。以單甲氧基聚乙二醇為起始原料，經Gabriel反應，得到目標產物單甲氧基聚乙二醇胺(Ⅲ)，該合成路線需要通過柱層析純化反應中間體，操作較為繁瑣，難以工業化生產。

發明內容

為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明提出了一種兩步法合成一種修飾性聚乙二醇單甲氧基聚乙二醇胺的方法，所述方法副產物少，反應時間短，后處理簡單，收率較高，兩步反應總收率可達到65％-75％，符合工業化的生產要求。

本發明單甲氧基聚乙二醇胺的制備方法，包括下列步驟：

a).在第一溶劑中，在三苯基磷和催化劑的作用下，式(I)化合物(單甲氧基聚乙二醇)與疊氮磷酸二苯酯發生Mitsunobu取代反應，得到式(II)化合物單甲氧基聚乙二醇疊氮；

b).在第二溶劑中，在鈀碳的作用下，式(II)化合物與氫氣在式(II)化合物的疊氮基團上發生還原反應，得到式(III)化合物單甲氧基聚乙二醇胺；

反應過程如路線(1)所示：

其中，步驟a)中，

所述的催化劑為偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯；優選地，為偶氮二甲酸二異丙酯。

所述的第一溶劑為干燥的二氯甲烷、干燥的四氫呋喃或干燥的三氯甲烷；優選地，為干燥的二氯甲烷。

所述取代反應的溫度是-5℃～30℃，優選地，為-5℃～0℃。

所述取代反應的時間為2-4小時，優選地，為3小時。

所述式(I)化合物與催化劑、三苯基磷、疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1:1.5-2:1.5-2:1.5-2。