[發明專利]一種雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201611054057.5
• 申請日: 2016-11-25
• 公開（公告）號: CN106748995B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 謝翔;卓連剛;馬宗平;黃曾;何遙;劉飛;張銳;陳琪萍;牟婉君;李興亮;魏洪源;蹇源;張佳強;王定林;黨宇峰;王博;劉超
• 申請（專利權）人: 中國工程物理研究院核物理與化學研究所
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/444;A61P39/04
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 鄧繼軒;周敏

本發明公開了一種雙3，2?羥基吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途，其特點是所述雙3，2?羥基吡啶酮類衍生物以氯丙酮、丁二酸酮鈉鹽衍生物和氨氣在Lewis酸催化下發生邁克爾加成和酰胺化反應構建2，3?羥基吡啶酮類片段，該片段經過芐基保護后通過強堿性條件下的皂化反應水解乙酯得到4位羧酸，然后使用賴氨酸與活化的3，2?羥基吡啶酮類衍生物發生酰胺化反應得到芐基保護的目標產物前體，最后通過Pd/C在H₂條件下脫除芐基得到目標雙3，2?羥基吡啶酮類衍生物。本發明的化合物的結構特點是，雙羥基吡啶酮具有獨特的齒狀結構，賴氨酸基團的引入使得可與金屬離子形成穩定的配合物，從而可作為一種潛在的促排劑應用于生物體內金屬促排等領域。

技術領域

本發明屬于化合物人工合成技術領域，具體涉及一種雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途。該雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物可作為促排劑應用于生物體內金屬促排。

背景技術

隨著重金屬應用范圍日益擴大，由重金屬在造福人類的同時也給人們帶來了很多潛在的危害。重金屬具有很強的化學毒性，可通過呼吸道、消化道、皮膚接觸等方式進入人體。重金屬在體內的含量一旦超標，便會和體內有機配體結合成金屬絡合物從而使機體喪失原有的生理生化功能而造成重金屬中毒。解決重金屬中毒最好的方法是服用或注射金屬促排劑，這些促排擠可與體內的有機配體競爭，使重金屬和體內配體結合之前便與促排劑絡合形成穩定的化合物，最終經人體新陳代謝系統將重金屬盡快排出體外，以降低金屬對人體的危害。該方法是目前促排劑領域最主要的研究方向。

在眾多核素促排劑中，由于羥基吡啶酮(HOPO)特殊的二齒結構特點、高度的選擇性絡合能力以及顯著的生理活性，使其成為重金屬促排領域的一個研究熱點。但是，目前關于HOPO的研究還存在一些缺點亟待解決，例如該類化學物對生物體的毒副作用，水溶性與脂溶性的平衡問題等。因此開發一種促排效果好，且對身體損傷性低的重金屬促排劑是十分必要的。

發明內容

本發明的目的是針對目前重金屬應用發展的需要而提供的一種雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物及其制備方法和用途，其結構特點是雙羥基吡啶酮具有獨特的齒狀結構，帶有水溶性羧酸根基團的賴氨酸的引入不僅使得可與金屬離子形成穩定的配合物，而且解決了該類促排劑水溶性與脂溶性的平衡問題，得到了水溶性好、毒性低的促排劑。該衍生物可用于重金屬的促排，還用于生物和環境去污及核燃料后處理領域。

本發明的目的由以下技術措施實現，其中所述原料份數除特殊說明外均為重量份數。

雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物，其特征在于該衍生物的結構如下式為：

雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物的制備方法包括以下步驟：

雙3，2-羥基吡啶酮類衍生物的化學反應式如下：

并按以下工藝步驟和工藝參數制備：

1)HOPO-1-1的制備

將10～100份草乙酸二乙酯鈉鹽，溶于100～1000mL四氫呋喃中，再加入5～50份氯丙酮，通入氨氣反應2～6h，再緩慢加入0.5～6.5份氯化鋁，室溫下反應3～6d，停止反應，抽濾，將濾餅溶于300～700mL鹽酸中，使pH<3，攪拌0.5～1h，抽濾，濾餅用水洗滌，收集濾餅，用無水乙醇重結晶，抽濾，烘干得土灰色固體，產率：30.5～31.2％；

2)HOPO-1-2的制備

將10～100mL二氯甲烷，芐溴0.2～1.8份，十六烷基氯化吡啶0.2～1.8份，加入到0.2～2份中間產物HOPO-1-1和0.8～2份碳酸鉀的水溶液中，室溫反應12～24h，停止反應，分離兩相，用二氯甲烷萃取，合并有機相，旋蒸得淡黃色固體產物，產率：49％～52％；

3)HOPO-1-3的制備