[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611041615.4
• 申請(qǐng)日: 2016-11-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN106749248B
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王傳秀
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 新昌縣勤勉貿(mào)易有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D473/18
• 分類(lèi)號(hào): C07D473/18;A61P31/20
• 代理公司: 北京科億知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發(fā)明公開(kāi)了一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法，該制備方法包括以下步驟：步驟一：式D所示的化合物在過(guò)氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸鈉以及R?1,1’?聯(lián)?2?萘酚存在下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到式E所示的化合物；步驟二：將式E所示的化合物與2?氨基?6?氯?嘌呤發(fā)生mitsunobu反應(yīng)得到式F所示的化合物；步驟三：將式F所示的化合物在酸性水溶液中進(jìn)行水解反應(yīng)得到恩替卡韋；以及式D所示的化合物的制備方法。本發(fā)明有效減少了反應(yīng)步驟，整體收率大大提高，特別是式A所示的化合物中間體和式E所示的化合物中間體收率明顯高，縮酮保護(hù)羥基更容易脫除保護(hù)，進(jìn)一步保障了恩替卡韋的收率，該方法條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法。

背景技術(shù)

恩替卡韋，其化學(xué)名稱(chēng)為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一種有效的，選擇性抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究開(kāi)發(fā)，用于治療乙型肝炎。體外試驗(yàn)表明，恩替卡韋比其他核苷類(lèi)似物更有效。動(dòng)物模型和人體臨床研究結(jié)果顯示，恩替卡韋具有極強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，降低血清病毒DNA水平的作用，對(duì)耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)和線(xiàn)粒體毒性。大量臨床試驗(yàn)表明，它對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強(qiáng)的抗病毒能力，同時(shí)該化合物的選擇性比較高，它的細(xì)胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機(jī)制不同，長(zhǎng)期使用產(chǎn)生的耐藥性低。

全世界有3.5億～4億乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100萬(wàn)患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我國(guó)約有1.2億HBV感染者，占世界總數(shù)的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000萬(wàn)例，而且這一數(shù)字目前正呈上升趨勢(shì)。慢性的乙肝病毒感染到現(xiàn)在為止還沒(méi)有能夠完全治愈的方法，患者需要長(zhǎng)期或者大多數(shù)情況下需要終生進(jìn)行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。米錢(qián)乙肝的治療藥物中核苷類(lèi)藥物的市場(chǎng)占有率超過(guò)80％。在核苷類(lèi)藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來(lái)，已替代拉米夫定成為一線(xiàn)的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研制，美國(guó)FDA于2005年3月29日批準(zhǔn)上市。于2005年11月15日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局SFDA批準(zhǔn)在中國(guó)上市。該藥物專(zhuān)利已經(jīng)于2008年到期，但是因?yàn)槠浜铣呻y度巨大，其活性成分(API)目前市場(chǎng)價(jià)格高昂，生產(chǎn)廠家不多。

恩替卡韋作為碳環(huán)核苷酸類(lèi)似物，其合成方法非常復(fù)雜。現(xiàn)有技術(shù)中，關(guān)于恩替卡韋或者中間體的報(bào)道很多，例如CN105524064A、CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102863444B、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1等等。

現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法還存在著較多的問(wèn)題，例如試劑昂貴、反應(yīng)條件苛刻、分離純化困難、原子利用率低、收率不高等，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。其中，CN102863444B公開(kāi)了一種嘌呤衍生物的制備方法，具體公開(kāi)了恩替卡韋及其中間體的制備方法，該方法使用手性化合物為起始原料，所用原料價(jià)格昂貴且獲取渠道有限，另外，該方法環(huán)戊烷中間體的制備收率較低，進(jìn)一步提高了生產(chǎn)成本，具體合成路線(xiàn)如下：