[發明專利]一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法

有效

• 申請號: 201611041615.4
• 申請日: 2016-11-12
• 公開（公告）號: CN106749248B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發明（設計）人: 王傳秀
• 申請（專利權）人: 新昌縣勤勉貿易有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61P31/20
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

1.一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：

步驟一：式D所示的化合物在過氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸鈉以及R-1,1’-聯-2-萘酚存在下發生環合反應得到式E所示的化合物；

步驟二：將式E所示的化合物與2-氨基-6-氯-嘌呤發生mitsunobu反應得到式F所示的化合物；

步驟三：將式F所示的化合物在酸性水溶液中進行水解反應得到恩替卡韋；

步驟一中，式D所示的化合物與過氧化苯甲酸叔丁酯、碳酸鈉以及R-1,1’-聯-2-萘酚的用量的摩爾比為1：0.5～1：2～3：0.05～0.2；步驟一的反應溫度為20～40℃；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟二中，mitsunobu反應的具體過程包括：將式E所示的化合物、2-氨基-6-氯嘌呤、三苯基膦、偶氮甲酸二乙酯加入到無水四氫呋喃中，在0～5℃攪拌反應1～2小時，反應結束，傾入水中，乙酸乙酯萃取，氫氧化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，重結晶得式F所示的化合物；其中，式E所示的化合物、2-氨基-6-氯嘌呤、三苯基膦、偶氮甲酸二乙酯的用量摩爾比為1：1.2～1.5：1.5～2：2～3。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟三中，所述酸性水溶液為三氟乙酸的水溶液或者鹽酸水溶液。

4.根據權利要求1-3中任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述式D所示的化合物由以下步驟合成：

1)式III所示的化合物在雙(三甲基硅基)氨化鈉作用以及氯化鈀催化下與三甲基硅基乙炔在-10～5℃攪拌反應8～12小時，反應完畢，淬滅反應，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮干燥得式A所示的化合物；

2)將式A在對甲苯磺酸存在下與丙酮進行回流反應，反應完畢，反應液水洗、二氯甲烷萃取，碳酸氫鈉洗滌，濃縮干燥得到式B所示的化合物；

3)式B所示的化合物脫硅烷基、芐基得到式C所示的化合物；

4)式C所示的化合物氧化得到式D所示的化合物；

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，式III所示的化合物與雙(三甲基硅基)氨化鈉、氯化鈀、三甲基硅基乙炔的用量摩爾比為1：2～3：0.1～0.3：1.2～1.5。

6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，反應溶劑為乙醚、四氫呋喃。

7.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟3)的反應過程包括將式B所示的化合物與甲醇鈉在甲醇中在40～50℃中攪拌反應3～6小時得到式C所示的化合物。

8.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟4)的反應過程包括將式C所示的化合物在碳酸氫鈉存在下與Dess-Martin氧化劑反應得到式D所示的化合物。