[發明專利]一種N-甲基-2;3;7;8-四羥基苯并菲啶類化合物、制備方法和應用

有效

• 申請號: 201611040050.8
• 申請日: 2016-11-21
• 公開（公告）號: CN106749018B
• 公開（公告）日: 2019-04-12
• 發明（設計）人: 程辟;曾建國
• 申請（專利權）人: 湖南省中藥提取工程研究中心有限公司
• 主分類號: C07D221/18
• 分類號: C07D221/18;C07D491/056;A61K31/473;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/16
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 魏娟

本發明屬于天然藥物化學領域，具體涉及一種用于抑制多巴脫羧酶(DDC)的N?甲基?2,3,7,8?四羥基苯并菲啶季銨鹽的制備方法及其在制藥中的應用。多巴脫羧酶又名芳香氨基酸脫羧酶，哺乳動物腸道微生物和自身分泌的多巴脫羧酶能夠催化芳香氨基酸在腸道和外周組織中脫羧降解，降低芳香氨基酸的吸收和利用率。本發明制備的N?甲基?2，3，7，8?四羥基苯并菲啶季銨鹽與商品化的多巴脫羧酶抑制劑比較具有全新的巴脫羧酶的抑制機理。

技術領域

本發明屬于天然藥物技術領域，具體地說，涉及一種N-甲基-2，3，7，8-四羥基苯并菲啶季銨鹽的在制備抑制多巴脫羧酶藥物中的應用。

背景技術

多巴脫羧酶(Dopa decarboxylase，DDC)又稱芳香氨基酸脫羧酶，可通過催化L-3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)和L-5-羥色氨酸脫羧合成具有重要生理活性的神經遞質多巴胺和5-羥色胺(Moore B M，et.al.J Biol.Chem，1996，271：23954-23959.)；同時還可催化部分芳香氨基酸脫羧生成對應的生物胺。腦內5-羥色胺含量降低將導致抑郁、焦慮等常見心境障礙；黑質和紋狀體病變致使多巴胺合成減少還可導致帕金森癥發生(陳茹.中國康復理論與實踐， 2007，13(7)：637-639.)。由于血腦屏障的存在，血液中的5-羥色胺和多巴胺很難進入大腦 (張月戰.疑難病雜志，2013，12(5)：401-403.)。由于DDC在神經系統和腎臟中活性較高，外周DDC抑制劑如卡比多巴能夠有效降低色氨酸、L-多巴在外周組織中脫羧降解率，臨床上目前被用于治療帕金森癥和緩解外周生物胺含量較高導致的不良癥狀(Burkhard P，Donminici P，et.al.Nature Structure Biology，2001，8(11)：963-967.)。此外，動物腸道微生物分泌的色氨酸脫羧酶通過催化色氨酸在動物腸道中代謝，影響色氨酸等限制性氨基酸吸收(印遇龍.豬氨基酸營養與代謝[M].北京：科學出版社，2008.)。有效抑制色氨酸脫羧酶能夠提高色氨酸等芳香氨基酸在腸道中的吸收率，促進動物生長。因此，進一步研究多巴脫羧酶抑制劑在抗帕金森綜合癥和動物生長促進劑方面都有重要研究價值。文獻表明，目前已證實的DDC抑制劑主要有DDC底物類似物如卡比多巴、芐絲肼；表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯(Bertoldi M，Gonsalvi M，et.al.2001，284(1)：90-93.)；季胺類苯并菲啶類生物堿如血根堿等 (Drata J，Ulrichova J，WalterovaD.Journal of Enzyme Inhibition，1996，10(4)：231-237.)。其中，卡比多巴和芐絲肼對DDC的抑制機制已基本探明，是由抑制劑結構中的肼基與DDC的輔酶磷酸吡哆醛之間形成腙鍵而與酶結合到一起，其鄰苯二酚結構單元嵌入活性位點的裂縫并穿透到輔酶環平面的后方從而與DDC發生作用(Vassiliou A，Fragoulis E G，Vassilacopoulou D.Neurochemical Research，2009，34(6)：1089-1100.)。兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯等化合物對DDC的抑制機制尚無文獻進行詳盡報道，但研究者根據被兒茶素沒食子酸酯鈍化后的DDC的特性做出推斷，抑制作用應該歸因于DDC活性位點中不明殘基的共價修飾。由于血根堿具有與其他DDC抑制劑完全不同的結構，血根堿對DDC抑制作用很存在新的機制：血根堿季銨正離子中心的C＝N雙鍵可接受DDC活性位點半胱氨酸殘基上的巰基(-SH)親核加成形成共價復合物影響DDC的催化活性，(Cheng P，Zhou J，QingZ.et.al.Bioorg.Med. Chem.Lett.2014，24，2712-2716)。

雖然目前已有文獻報道了血根堿具有DDC抑制活性，但其抑制效果有限。血根堿在偏堿性條件下或在生物體內容易轉化為6-羥基血根堿，還可以與巰基化合物共價復合，這些是血根堿的主要代謝失活方式。上述因素限制了血根堿在DDC抑制劑中的深入應用。

發明內容