[發明專利]恩替卡韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201611038926.5
• 申請日: 2016-11-12
• 公開（公告）號: CN106749382B
• 公開（公告）日: 2019-01-15
• 發明（設計）人: 陳令浩
• 申請（專利權）人: 嘉興敏實機械有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 廣州天河萬研知識產權代理事務所(普通合伙) 44418
• 代理人: 劉強;陳軒

本發明公開了恩替卡韋中間體的制備方法，制備方法包括以下步驟：1)式V所示的化合物在吡啶存在下與三甲基氯硅烷反應得到式IV所示的化合物；2)將式IV所示的化合物與1,2?乙二硫醇反應在三氟化硼乙醚絡合物存在下反應得到式III所示的化合物；3)將式III所示的化合物與(三甲基硅基)甲基氯化鎂在氯化亞銅催化下反應，反應結束氯化銨處理反應液得到式II所示的化合物；4)式II所示的化合物在醇鈉的醇溶液中攪拌反應得到如式I所示的恩替卡韋中間體。本發明的方法為制備例如恩替卡韋中間體(式I所示的化合物及其類似物)收率高以及反應易于處理，適合工業化擴大化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一種有效的，選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究開發，用于治療乙型肝炎。體外試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研究結果顯示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。大量臨床試驗表明，它對肝細胞內逆轉錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強的抗病毒能力，同時該化合物的選擇性比較高，它的細胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機制不同，長期使用產生的耐藥性低。

全世界有3.5億～4億乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我國約有1.2億HBV感染者，占世界總數的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000萬例，而且這一數字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者大多數情況下需要終生進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。米錢乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場占有率超過80％。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監督管理總局SFDA批準在中國上市。該藥物專利已經于2008年到期，但是因為其合成難度巨大，其活性成分(API)目前市場價格高昂，生產廠家不多。

恩替卡韋作為碳環核苷酸類似物，其合成方法非常復雜。現有技術中，關于恩替卡韋或者中間體的報道很多，例如CN103739603A、CN105524064A、CN1861602A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN102225938A、CN102863444B、CN105037363B、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、等等。

現有技術中的關于環外烯手性五元環中間體合成方法還存在著較多的問題，主要體現在收率低、后處理難度大以及條件苛刻等，不適合大規模工業化生產。CN103739603A、CN105037363B等公開了一種恩替卡韋及其中間體的制備方法，主要采用以下路線進行。其中，CN103739603A采用Nysted試劑進行，反應條件苛刻，Nysted試劑穩定性極差，收率只有60％左右。而CN105037363B公開使用Wittg反應進行，反應條件也很苛刻，收率與上述方法相當，但是產物中大量產生三苯基膦，后處理工作量大，產品純化困難。

CN105524064A公開了一種恩替卡韋中間體的合成方法，該方法特別是環戊烷關環步驟，設計新穎，為合成恩替卡韋以及環戊烷中間體提供了新的思路，然而在形成環戊烷時并沒有選擇性而得到消旋體產物，使得反應還需要額外的步驟才能得到產物，使得目標產物收率偏低。具體合成路線如下：