[發(fā)明專利]恩替卡韋中間體的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201611038926.5 | 申請日： | 2016-11-12 |
| 公開（公告）號： | CN106749382B | 公開（公告）日： | 2019-01-15 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 陳令浩 | 申請（專利權(quán)）人： | 嘉興敏實(shí)機(jī)械有限公司 |
| 主分類號： | C07F7/18 | 分類號： | C07F7/18 |
| 代理公司： | 廣州天河萬研知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44418 | 代理人： | 劉強(qiáng);陳軒 |
| 地址： | 314000 浙*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 恩替卡韋中間體 制備 式III 式II 三氟化硼乙醚絡(luò)合物 三甲基氯硅烷 甲基氯化鎂 三甲基硅基 攪拌反應(yīng) 氯化亞銅 乙二硫醇 醇溶液 類似物 氯化銨 醇鈉 收率 催化 生產(chǎn) | ||
1.恩替卡韋中間體的制備方法，該中間體的如式I所示，
制備方法包括以下步驟：
1)式V所示的化合物在吡啶存在下與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到式IV所示的化合物；
2)將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇在三氟化硼乙醚絡(luò)合物存在下反應(yīng)得到式III所示的化合物；
3)將式III所示的化合物與(三甲基硅基)甲基氯化鎂在氯化亞銅催化下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束氯化銨處理反應(yīng)液得到式II所示的化合物；
4)式II所示的化合物在醇鈉的醇溶液中攪拌反應(yīng)得到如式I所示的恩替卡韋中間體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1)中，式V所示的化合物與吡啶、三甲基氯硅烷的用量的摩爾比為1：2～5：2～3，反應(yīng)溶劑為乙醚、四氫呋喃或二氯甲烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2)的反應(yīng)過程包括：將式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇以及三氟化硼乙醚絡(luò)合物加入到反應(yīng)容器中，二氯甲烷中室溫反應(yīng)1～2小時，反應(yīng)結(jié)束，飽和碳酸氫鈉洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷萃取，水洗、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式III所示的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，式IV所示的化合物與1,2-乙二硫醇、三氟化硼乙醚絡(luò)合物的用量摩爾比為1：1.2～1.5：0.3～0.6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3)的反應(yīng)過程包括：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式III所示的化合物和氯化亞銅加入無水四氫呋喃中，冷卻至-10～0℃，然后滴入(三甲基硅基)甲基氯化鎂攪拌反應(yīng)，滴畢，升溫至40～50℃繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，水洗無水硫酸鈉干燥，硅藻土過濾，濾液減壓濃縮得到式II所示的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于，式III所示的化合物、(三甲基硅基)甲基氯化鎂、氯化亞銅的用量摩爾比為1：1.1～1.3：0.05～0.15。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4)的反應(yīng)過程包括：將式II所示的化合物和甲醇鈉加入到甲醇中，降溫至0℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，傾入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到式I所示的恩替卡韋中間體。
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