[發明專利]右蘭索拉唑的制備方法

在審

• 申請號: 201611035608.3
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN108084158A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 仇偉強;盛志輝;傅小勤;陳安豐;周炳城
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及一種右蘭索拉唑的制備方法，包括在三氟乙醇金屬鹽存在下，由式(I)化合物經取代制得右蘭索拉唑，該方法工藝簡單、無需柱層析即可得到高收率、高純度的右蘭索拉唑，非常適宜工業化大生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種右蘭索拉唑的制備方法。

背景技術

右蘭索拉唑是一種優于蘭索拉唑的胃食管返流病新藥，其結構式如下所示。

FDA批準武田制藥北美公司的右蘭索拉唑控釋膠囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治療非糜爛性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼熱感、糜爛性食管炎(EE)和EE維持治療，均為一日1次用藥。本品為首個上市的2次釋藥的雙重控釋(DDR)質子泵抑制劑，制劑規格為每粒30mg或60mg。

質子泵抑制劑通過抑制H′/K′-ATP減少胃酸的產生。本品含有2種類型的腸溶顆粒，藥一時曲線可見2個獨特的峰值口服后1-2小時出現第1個峰值，4-5小時出現第2個峰值。此外，本品不受口服食物的影響。

GERD患者白日和夜間都會遭受胃灼熱感的折磨。研究顯示，以DDR技術制備的本品可24小時解除胃灼熱感，為GERD患者提供了令人興奮的新治療觀念，其不良反應與蘭索拉唑相似。

右蘭索拉唑獲準上市是基于在20多個國家進行的針對約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者的全球性療效評價研究結果。2項相同設計的8周隨機雙盲對照研究，分別對本品與蘭索拉唑用于治療EE的療效進行了對比。結果顯示，8周時，本品(60mg)組治愈率較蘭索拉唑組高(第1項研究中兩者分別為87％和85％，第2項研究中兩者分別為85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg維持治療EE為期6月的數據顯示，其治愈EE和解除胃灼熱感的療效較安慰劑高。

現有技術中，已公開了各種右蘭索拉唑的拆分方法，此類方法公開于DE4035455和WO94/27988中。這些方法均涉及下列合成步驟，以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑為主要原料氧化來制得外消旋蘭索拉唑，然后經過拆分得到右蘭索拉唑。但是該方法需要經過多次包結拆分才能得到較高光學純度的成品，操作復雜，不利于放大生產。

現有技術公開了以2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基硫代)苯并咪唑為主要原料通過不對稱氧化來制備右蘭索拉唑的方法。該方法較好地克服了上述拆分方法的不足。但是，過量的反應副產物2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)磺酰基)苯并咪唑(以下簡稱砜型雜質)也制備了出來，其結構式如下：

通常，亞砜中存在的砜型雜質難以去掉，例如，JP-A-2000-16992公開的是，一旦制備得到砜型雜質，目標化合物亞砜的產量就降低，因為兩者的理化性質非常類似，很難分離和提純。同樣，對于右蘭索拉唑，為了除去砜型雜質，必須用柱色譜法及其類似方法進行處理。所以，誠如WO01/04109所指出的，該方法具有以下不足：