[發明專利]一種具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法

有效

• 申請號: 201611035224.1
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN106589270B
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 任杰;王雪芳;李建波
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/00;C08F8/30;C08G63/91;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/34;A61K49/00;B82Y20/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法。利用星型引發劑以環酯類單體為原料進行開環聚合制備星型聚酯類高分子材料，再與二溴異丁酰溴反應制備星型大分子引發劑。通過原子轉移自由基聚合，在大分子引發劑上引入具有溫度響應性的親水性單體，制備兩親性的溫度響應性嵌段共聚物，再利用原子轉移自由基聚合引入甲基丙烯酸羥乙酯單體來提供羥基。利用羥基與熒光小分子的化學反應，制備具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料。該材料能夠在水溶液中自組裝成熒光標記的納米載藥膠束，在癌癥化療、藥物運輸與分布監測等領域都具有良好的應用前景。

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法。

背景技術

惡性腫瘤（又名癌癥）是目前嚴重威脅人類健康的致命性疾病之一。化學藥物治療作為癌癥治療的三大基本手段之一已經得到了廣泛的應用。傳統的化學藥物治療采用直接給藥的方式雖然能夠在一定程度上抑制腫瘤組織的擴散，但由于化療藥物并不具有特異性選擇功能，在殺滅癌細胞的同時也會對人體正常細胞產生毒副作用，因此需要研究制備出具有優良性能的藥物載體材料，以實現化療藥物的可控釋放，降低其對正常組織的損傷。

近年來，有關具有溫度響應性的兩親性聚合物的研究報道受到了廣泛關注，被認為是一種良好的藥物載體材料，該類聚合物的兩親性屬性使其能夠在水溶液中自組裝成納米級的藥物載體。當環境溫度發生變化時，溫度響應性聚合物的某些鏈段會發生相轉變，由親水性鏈段轉變成疏水性鏈段，造成納米級藥物載體結構的破壞，從而達到藥物響應性可控釋放的目的。其中2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO₂MA)、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)等作為具有良好生物相容性的溫度響應型單體材料已經在藥物載體領域得到了一定的推廣應用。Lutz等（Journal ofthe American Chemical Society，2006，128，13046-13047）研究分析了MEO₂MA和OEGMA無規共聚物的的最低臨界共溶溫度（LCST），指出可以通過改變兩者的比例制備出具有不同LCST的溫度響應性無規共聚物。Zhong等（Biomaterials，2010，31，2408-2416）制備出PDMAEMA-PCL-PDMAEMA三嵌段共聚物，利用其自組裝成的膠束同時搭載siRNA和紫杉醇藥物，證明了復合藥物載體在生物醫藥領域中的潛在應用性。此外，與線性聚合物構成的納米組裝體相比，星型聚合物自組裝成的藥物載體具有更好的熱力學穩定性，在癌癥化療領域具有更好的發展前景。

隨著化學藥物治療技術和藥物載體設計理念的發展，越來越多的研究人員開始關注負載藥物后的藥物載體在體內的運輸、分布情況。熒光示蹤技術已經被推廣應用到藥物載體領域中，通過化學鍵將熒光小分子物質與聚合物連接，為監測藥物載體在體內的運輸與分布提供了一個簡單可行的途徑。Zhang等（Macromolecular Bioscience，2013，13，789-798）將異硫氰酸熒光素（FITC）鍵接到聚乙二醇—聚己內酯嵌段共聚物上用于標記藥物載體材料，并以FITC熒光強度為監測信號來研究細胞對聚合物膠束的吞噬作用及路徑，但其所采用的聚合物并不具有溫度響應性可控釋藥的功能。Liu等（Biomaterials，2014，35，760-770）制備出mPEG-PLGA-PLL嵌段共聚物，并利用其自組裝性能以物理包埋的方式搭載熒光探針Cyanine 5，用于進行活體成像研究納米粒子的胞內運輸和細胞吞噬機制，但物理包埋的方式搭載熒光探針會對載體材料的載藥率產生影響。總體來說熒光示蹤技術將會成為未來研究藥物載體材料微觀性能的一種重要手段。