[發明專利]一種具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法

有效

• 申請號: 201611035224.1
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN106589270B
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 任杰;王雪芳;李建波
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/00;C08F8/30;C08G63/91;C08G63/08;A61K9/107;A61K47/34;A61K49/00;B82Y20/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

1.一種具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

(1)將含有羥基官能團的星型引發劑A和環酯類單體B按照1：20～1000的摩爾比計量加入到反應瓶中，按照環酯類單體B總摩爾量的0.01～1%加入催化劑辛酸亞錫，在氮氣或氬氣保護下反應，控制反應溫度為100～140℃，反應時間為12～36小時，待反應產物冷卻到室溫，加入二氯甲烷使其溶解，將溶液加入到甲醇中沉淀，抽濾，再重復3次溶解-沉淀循環，將過濾產物在40℃下真空烘干至恒重，得到產物I星型聚酯類高分子材料；

(2)將步驟(1)制備的星型聚酯類高分子材料和三乙胺按照1：4～50的摩爾比計量加入到二氯甲烷中，隨后將反應體系冷卻到0℃，并向體系中逐滴滴加2-溴異丁酰溴/二氯甲烷溶液，其中2-溴異丁酰溴的用量為星型聚酯類高分子材料中羥基總摩爾數的1～30倍，0℃攪拌2小時再室溫反應12~72小時；反應結束后依次用飽和NaHCO₃溶液和去離子水反復洗滌多次，用無水硫酸鎂除水后過濾、旋蒸濃縮，將溶液滴加到甲醇中沉淀并抽濾，重復3次溶解-沉淀循環，將過濾產物在40℃下真空烘干至恒重，得到產物II用于原子轉移自由基聚合(ATRP)的星型大分子引發劑；

(3)將步驟(2)得到的星型大分子引發劑、催化劑溴化亞銅、配體PMDETA和溫度響應性單體C按照1：(4～20)：(4～20)：(10～400)的摩爾比計量加入到四氫呋喃中，在氮氣或氬氣保護下反應，控制反應溫度為40～80℃，反應時間為5～10小時，待反應產物冷卻到室溫，用四氫呋喃稀釋后過中性氧化鋁柱子以除去銅鹽，旋蒸濃縮后透析除去未反應的單體，最后冷凍干燥得到產物III溫度響應性嵌段共聚物；

(4)將步驟(3)得到的溫度響應性嵌段共聚物、催化劑溴化亞銅、配體PMDETA和甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)單體按照1：(4～20)：(4～20)：(10～200)的摩爾比計量加入到四氫呋喃中，在氮氣或氬氣保護下反應，控制反應溫度為40～80℃，反應時間為5～10小時，待反應產物冷卻到室溫，用四氫呋喃稀釋后過中性氧化鋁柱子以除去銅鹽，旋蒸濃縮后透析除去未反應的單體，最后冷凍干燥得到產物IV具有多羥基的溫度響應性嵌段共聚物；

(5)將步驟(4)得到的具有多羥基的溫度響應性嵌段共聚物、含熒光效應的小分子物質D、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)按照1：(1.5~3)：(5~10)：(1~2)的摩爾比計量加入到無水二甲基亞砜中，在避光條件下反應，控制反應溫度為70~90℃，反應時間為2~6小時，待反應產物冷卻到室溫，再加入2倍體積的二甲基亞砜稀釋，并將其轉移至透析袋中，在避光條件下透析以除去未反應的熒光物質D和催化劑，最終冷凍干燥得到目標產物V具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料。

2.根據權利要求1所述的具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述的含有羥基官能團的星型引發劑A為三羥甲基丙烷、1,3,5-苯三甲醇、季戊四醇、雙季戊四醇或多羥基籠型倍半硅氧烷中的一種或幾種。

3.根據權利要求1所述的具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法，其特征在于：步驟(1)中的所述環酯類單體B為ε-己內酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或丁內酯中的一種或幾種。

4.根據權利要求1所述的具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法，其特征在于：步驟(3)中所述的溫度響應性單體C為2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、寡聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯或甲基丙烯酸二乙氨基乙酯中的一種或幾種。

5.根據權利要求1所述的具有熒光標記和溫度響應性的星型聚合物基藥物載體材料的制備方法，其特征在于：步驟(5)中所述的含熒光效應的小分子物質D為羅丹明B、異硫氰酸熒光素、花菁類染料Cyanine 3、Cyanine 3.5、Cyanine 5、Cyanine 5.5、Cyanine 7或Cyanine 7.5中的一種或幾種。