[發明專利]8-氨基喹啉-羥基咔唑雜聯體，其制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201611034241.3
• 申請日: 2016-11-15
• 公開（公告）號: CN106749184B
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發明（設計）人: 皮榮標;張曉;涂亞林;王勝男;楊曉紅;陳秋荷;陳景考
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4709;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及合成一系列8?氨基喹啉?羥基咔唑雜聯體。既可以選擇性螯合銅離子，同時又能發揮良好的神經神經元保護作用，使它們成為治療AD藥物開發的候選化合物。

技術領域

本發明涉及合成一系列8-氨基喹啉-羥基咔唑雜聯體。結構式如圖1式(I)所示。既可以選擇性螯合銅離子，同時又能發揮良好的神經保護作用，使它們成為治療AD藥物開發的候選化合物。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)即老年癡呆癥，是一種慢性進行性中樞神經系統疾病，其嚴重影響患者的認知功能、記憶功能、視空間功能和社會生活能力等。隨著世界老年人口的急劇增長，AD發病人數也逐年增加，目前大約有4680萬人患有AD，預計到2050年AD的患病人數將會增加到1.3億人。AD的主要病理特征有大腦皮質彌漫性萎縮、神經元大量減少、β-淀粉樣蛋白形成的老年斑(senile plaques，SPs)及tau蛋白過度磷酸化形成的神經原纖維結(neurofibrillary tangles，NFTs)。目前關于AD的發病機制尚不十分清楚，普遍認為AD是一種多病因性、多基因關聯性和多環節性疾病。目前存在的假說包括Aβ級聯假說、tau蛋白假說、膽堿能缺陷、金屬離子紊亂假說、基因學說等多種病因假說，但任何一種假說都不能對AD的發病過程作出全面的解釋。

最近的調查結果報告顯示多種金屬離子，包括銅、鋅、鐵和鋁的動態變化在AD中起著重要的作用。金屬銅是我們人體所必須的微量元素，是多種代謝途徑的重要的過渡金屬。文獻報道，銅離子能抑制興奮性神經遞質受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-asparticacid，NMDA)的過度激活，能促進Aβ聚集和淀粉樣斑塊的形成，還具有抗氧化損傷的作用。5-氯-7-碘-8-羥基喹啉(clioquinol)能夠降低AD小鼠模型的腦Aβ沉淀，改善動物的認知功能和提高整體健康狀況，成為第一個進入臨床研究的抗AD金屬離子螯合劑。8-羥基喹啉衍生物PBT-2可顯著降低AD動物腦脊液(CSF)中Aβ₄₂水平。8-氨基喹啉衍生物PA1673對銅離子有較高的選擇性，對鋅離子幾乎沒有螯合作用。它能夠完全逆轉注射或口服Aβ小鼠的記憶缺失。以8-羥基喹啉及8-氨基喹啉為核心骨架為基礎開發金屬離子調節劑用于AD治療是切實可行的AD新藥開發策略。

氧化應激是AD發生和發展過程中早期表現。研究發現，氧化應激是由體內產生的無規律的活性氧引起，進而導致神經元的死亡和丟失。因此，尋找外源性的抗氧劑成為AD治療藥物研中的方向之一。據報道，咔唑衍生物能夠直接清除體內的活性氧，具有較強的抗氧化活性。最近研究表明，咔唑衍生物還能夠抑制Aβ聚集，具有抑制膽堿酯酶的作用。咔唑衍生物卡維地洛和P7C3，具有很好的神經保護作用。以抗氧化應激為設想，引入咔唑作為抗氧化活性部位成為抗AD藥物研發的重要方向。

發明內容

金屬離子在AD病理的發生和發展中起到關鍵作用，金屬離子螯合劑特別是銅離子螯合劑是研發AD藥物的重要策略之一。因此選擇性銅離子螯合劑作為治療AD藥物的設計作為本發明的重點。基于我們的研究基礎，8-氨基喹啉是良好的選擇性銅離子螯合劑，在體內，8-氨基喹啉衍生物能夠將二價銅離子被還原為一價銅離子，從而使二價銅離子失去與Aβ的結合能力，Aβ聚集減少。另一方面，已有的研究表明咔唑具有良好的神經神經元保護作用，具有多種治療AD的相關特性。因此，我們設計了8-氨基喹啉與羥基咔唑雜化體，預估結合二者的治療特性，以在AD治療中起到一藥“多靶點、多功能”的協同效果。

本發明的化合物其特征在于存在兩個主要的單元：咔唑部分和8-氨基喹啉部分。一方面可以選擇性螯合銅離子；另一方面，同時發揮良好的神經神經元保護作用，改善AD的癥狀，使得它們成為藥物開發的候選物。

本發明涉及圖1式(I)的化合物或其互變異構體，藥用鹽，前藥或溶劑化物。