[發明專利]一種快速、靈敏的檢測血液中依托咪酯的方法

在審

• 申請號: 201611033876.1
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108072691A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 王新;蔣丹丹;李海洋;李恩有;肖瑤
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: G01N27/62
• 分類號: G01N27/62;G01N1/34;G01N1/38
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發明公開了一種快速、靈敏的檢測血液中依托咪酯的方法。本方法以離子遷移譜技術為基本檢測技術，利用離子遷移譜儀作為檢測手段，采用正離子高壓模式，結合傳統的液液萃取前處理方法、高溫熱解析進樣方式,進樣過程添加內標校準試劑。發明中的裝置穩定、可靠，方法簡便、快速、高效。單個樣品檢測分析時間小于30S。檢測靈敏度高，測量檢測限可以達到0.1ng/μl；定量分析濃度范圍在0.5?20ng/μl。所建立的定性、定量分析方法滿足醫生對病人人體給藥濃度分析范圍。本發明中的檢測方法可廣泛用于臨床給藥深度分析，指導醫生臨床精準用藥。

技術領域

本發明公開了一種快速、靈敏的檢測血液中依托咪酯的方法。本方法以離子遷移譜技術為基本檢測技術，利用離子遷移譜儀作為檢測手段，采用正離子高壓模式，結合傳統的液液萃取前處理方法、高溫熱解析進樣方式。發明中的裝置穩定、可靠，方法簡便、快速、高效。所建立的定性、定量分析方法滿足醫生對麻醉病人臨床給藥濃度分析范圍。本發明中的檢測方法可廣泛用于臨床給藥深度分析，指導臨床醫生精準用藥。

背景技術

麻醉是為保證手術的順利進行而通過麻醉藥物對患者施以鎮靜、鎮痛、催眠、肌松等多方面效用，以消除患者對手術中各種刺激的感知及反應。全身麻醉的臨床實施包括吸入麻醉與全憑靜脈麻醉兩種。適合做全身麻醉劑的化合物的要求：理化性質穩定、無毒、快速分布、可代謝及排泄，使麻醉過程能夠達到“快麻快醒”；由于這些特點使得麻醉劑的快速動態監測存在困難。實時監測麻醉過程中，麻醉劑的濃度是麻醉醫生實施安全有效麻醉的依據。在實施全靜脈麻醉時的主要麻醉劑是丙泊酚和依托咪酯，國內外尚無實時監測麻醉藥濃度的設備。

依托咪酯是咪唑的衍生物，化學名稱為R-(+)-乙基-1-(1-苯乙基)-1-氫-咪唑-5-羧酸酯。依托咪酯分子量為244，為減少依托咪酯的某些不良反應引入了脂質乳劑的新配方。目前國內外推薦的臨床使用劑量與方法都因無快速有效的血藥濃度分析方法而在具體應用時常有差錯。

目前國內外均無實時監測依托咪酯的血藥濃度的方法。手術中75％的依托咪酯與蛋白結合。當病情(如肝病、腎病)影響血清蛋白時，游離(未結合)藥物的比例可發生不同程度的變化，可能使其藥理作用增強。依托咪酯在肝硬化患者的分布容積增加1倍，但是其清除率正常，因此其消除半衰期為正常的2倍。其初始分布半衰期及臨床藥效可能不變。年齡增加可使依托咪酯的初始分布容積減少，清除率下降。

目前，臨床上常用基于腦電信號檢測和分析的技術來間接反映患者麻醉深度，如BIS，熵指數等，但是這些技術在精確評估患者麻醉深度以減少術中知曉方面的作用還頗有爭議。精準麻醉的實現，需要了解給藥后麻醉劑在效應室及血液中的實時濃度分布和變化趨勢，因此，亟待發展實時測量麻醉劑的血藥濃度的儀器和方法。依托咪酯血 藥濃度監測國外用HPLC法，國內僅有一些報道，HPLC法監測費時費力，前處理復雜，更主要是用HPLC法依托咪酯血藥濃度監測特別不確切，所以國內外也少用，多處于科學研究階段。氣相色譜(GC)、高效液相色譜(HPLC)，氣質聯用(GC-MS)和液質聯用(HPLC-MS)雖能監測血藥濃度，但不能實時在線測量，而且由于設備龐大、需要復雜的樣品前處理、耗時較長等缺點，即使在實驗室得出藥物的相關數據，但是麻醉早已結束，故以上設備均不可能應用于臨床。用離子遷移譜檢測儀監測依托咪酯血藥濃度在國內外均無報道。

離子遷移譜(Ion Mobility Spectrometry，IMS)技術20世紀70年代出現的一種快速分離檢測技術，與傳統的質譜、色譜儀器相比，具有結構簡單，靈敏度高，分析速度快，結果可靠的特點。目前我們研究的IMS已經廣泛應用在醫療檢測、化學戰劑、毒品、爆炸物探測、環境監測、有毒氣體監測、火災監測、水污染監測和食品監測等領域。本方法的研發必然引發全靜脈依托咪酯麻醉方法的革新，推動靜脈麻醉領域的創新技術與創新理論，是實現精準麻醉、安全靜脈麻醉的唯一關鍵技術。

發明內容

本發明涉及一種快速、靈敏的檢測血液中依托咪酯的方法，檢測裝置為離子遷移譜儀，步驟如下：