[發明專利]一種制備沙丁胺醇的方法

有效

• 申請號: 201611030288.2
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN108069864B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發明（設計）人: 孫亮;張良;杜國新;薛雁;王宏英
• 申請（專利權）人: 遠大生命科學（遼寧）有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/60
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 李渤;郭廣迅

本發明提供了一種硫酸沙丁胺醇的中間體沙丁胺醇的制備方法，所述方法包括以下步驟：(1)通過鹽酸洗脫制備酸化的凝膠型強酸性陽離子交換樹脂或大孔型強酸性陽離子樹脂；(2)利用酸化的酸性陽離子交換樹脂將式I化合物進行脫丙叉保護基，然后濾去酸性陽離子交換樹脂，得到含有式II化合物沙丁胺醇的濾液；(3)將濾液的pH值調至9～10，過濾析出的固體，得到沙丁胺醇。該方法利用強酸性陽離子交換樹脂進行脫丙叉基保護，操作簡單，反應時間短，收率高，不使用強酸，避免了強酸對設備的腐蝕，降低強酸對操作人員健康的危害。另外，酸性陽離子交換樹脂可以重復利用，可使生產成本大大降低。

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體地涉及一種制備硫酸沙丁胺醇的中間體沙丁胺醇的方法。

背景技術

硫酸沙丁胺醇是一種β-受體激動劑，主要用于緩解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性氣道阻塞疾病)患者的支氣管痙攣，以及急性預防運動誘發的哮喘或其他過敏原誘發的支氣管痙攣，藥效作用強而緩慢。該藥于1962年由英國學者發現，并由葛蘭素公司開發，1968年首次上市，1988年在我國注冊。這個品種至今仍發揮著不可替代的作用，近幾年在世界藥品市場的銷售額均名列20位之內，硫酸沙丁胺醇的劑型有片劑，膠囊劑，氣霧劑及注射劑等。

沙丁胺醇是硫酸沙丁胺醇的關鍵中間體，得到沙丁胺醇后只需要一步成鹽反應即可得到成品硫酸沙丁胺醇，所以沙丁胺醇質量的好壞直接影響到最終產品硫酸沙丁胺醇的質量。國內早期的沙丁胺醇合成方法存在工藝陳舊，收率低，純化難的問題。方法1用溴素進行溴化反應，毒性較大，勞動保護要求高；胺化反應中酰氧基容易被胺解，副反應和副產物多，收率較低，另外還原時用到了重金屬鈀炭，成本高，危險大。

方法2最早見于專利申請US5283359中，該方法采用了傅克反應，對高溫高壓設備要求高，還會產生含鋁廢水。該方法大量使用的DMSO無法回收利用，產生大量的廢水；同時DMSO參與的氧化反應會產生大量的二甲硫醚，污染空氣。用硼烷二甲硫醚對水楊酸酯進行還原，其安全和毒性在生產上也是需要嚴格控制的。

方法3也用到了傅克反應，最后一步用硼氫化物還原得到產品。該方法采用的溴乙酰氯價格很高，后處理十分復雜。

專利CN103951568報道了一條新的路線，包括步驟(1)：氯甲基化反應，反應物羥基苯甲醛和多聚甲醛在酸性條件下反應生成氯甲基化合物；步驟(2)：水解反應，反應物在弱堿性條件下發生水解反應生成羥基化合物；步驟(3)：丙叉保護反應，反應物雙羥基被丙叉保護；步驟(4)：環氧化反應，即反應物在葉立德試劑的作用下，反應得到環氧化物；步驟(5)：胺解反應，反應物與叔丁胺反應開環得到胺化產物；步驟(6)：加濃鹽酸酸解脫丙叉基保護得到沙丁胺醇。該路線雖然避免了采用傅克反應及溴乙酰氯的使用，但也存在缺陷，在脫掉丙叉保護基過程中采用了強酸硫酸或鹽酸，存在設備腐蝕、環境污染、操作人員安全防護等問題。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明提供了一種沙丁胺醇的制備方法，該制備方法以下面的式I化合物作為中間體，經酸性陽離子交換樹脂脫丙叉保護基，可以容易地得到高純度的硫酸沙丁胺醇的中間體式II化合物——沙丁胺醇。本發明的目的是通過以下技術方案實現的。

一種制備沙丁胺醇的方法，所述方法包括以下步驟：

(1)以凝膠型強酸性陽離子交換樹脂或大孔型強酸性陽離子樹脂的體積計的2～6倍的1mol/L～2.5mol/L鹽酸以1～3.5米/小時的線速通過凝膠型強酸性陽離子交換樹脂或大孔型強酸性陽離子樹脂，保持液面高于樹脂層面；然后用水以3～5米/小時的線速洗脫樹脂，直到流出液的pH值大于3.2，得到酸化的凝膠型強酸性陽離子交換樹脂或大孔型強酸性陽離子樹脂；