[發明專利]一種(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法

有效

• 申請號: 201611029167.6
• 申請日: 2016-11-21
• 公開（公告）號: CN106749081B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 李偉;穆開蕊;姜玉欽;毛龍飛;徐桂清
• 申請（專利權）人: 浙江嘉圣生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 於林峰

本發明公開了一種(S)?(4?溴?2?甲苯)(3?甲基嗎啉)甲酮的制備方法，屬于有機合成技術領域。本發明的技術方案要點為：一種(S)?(4?溴?2?甲苯)(3?甲基嗎啉)甲酮的制備方法，具體制備過程包括(S)?3?甲基嗎啉酮的合成、(S)?(4?溴?2?甲苯)(3?甲基嗎啉)甲酮的合成和目標產物(S)?(4?溴?2?甲苯)(3?甲基嗎啉)甲酮的合成。本發明制備過程操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較高且重復性好。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法。

背景技術

Janus激酶/信號傳導及轉錄激活因子(Janus-activated kinas-Signaltransducers and activators of transcription,JAK/STAT)是近年來新發現的一條與細胞因子密切相關的細胞內信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。Janus 激酶是一種非受體型絡氨酸蛋白激酶。有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和 JAK3.前3者廣泛存在于各種組織和細胞中，而JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統。Janus激酶是一類非常重要的藥物靶點，針對這一靶點而研發的JAK抑制劑主要用于篩選血液系統疾病、腫瘤、類風濕性關節炎及銀屑病并治療藥物。例如，2011年經美國FDA批準上市的用于治療骨髓纖維化疾病的藥物-魯索利替尼，就是一種選擇性激酶抑制劑，抑制Janus 相關激酶JAK1和JAK2，通過阻斷JAK/STAT通路來發揮作用。在體外，魯索利替尼的濃度在低于1nmol/L時即可對JAK2產生抑制作用，且其對JAK2的選擇性是對其他激酶的500倍。目前，有研究發現一種新型的用于治療風濕性關節炎的JAK/STAT抑制劑藥物分子(如下所示)，對JAK1和JAK2的抑制作用都達到了IC₅₀＝0.51nM，目前已經進入臨床三期。(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮為合成該藥物分子的關鍵中間體，我們對其合成路線進行了研究。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應效率較高且重復性好的(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法，其特征在于具體步驟為：

(1)將L-氨基丙醇加入到二甲基甲酰胺(DMF)中，完全溶解后，在0℃和氮氣保護下加入氫化鈉，然后升至室溫，攪拌混合均勻后加入氯乙酰氯進行反應，TLC監控原料反應完全后向反應液中加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，向有機相中滴加稀鹽酸溶液，有固體析出，抽濾后晾干得到(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽，將得到的 (S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽加入甲醇中，繼續滴加稀鹽酸溶液，(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽在甲醇中完全溶解，蒸除溶劑甲醇，用乙酸乙酯萃取反應液，分出有機相后濃縮得到純凈的(S)-3-甲基嗎啉酮；

(2)在反應容器中先加入四氫呋喃(THF)，通入氬氣進行惰性氣體保護，加入氧化劑，然后滴加步驟(1)得到的(S)-3-甲基嗎啉酮，其中氧化劑為NaBH₄和ZnCl₂的混合物或氫化鋁鋰，當氧化劑為NaBH₄和ZnCl₂的混合物時控制反應溫度為10℃，當氧化劑為氫化鋁鋰時控制反應溫度為0℃，反應至TLC監控原料反應完全，將反應液傾入冰水中，加入甲基叔丁基醚(MTBE)，攪拌混合均勻后靜置10min，分出上層有機相后用水洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水MgSO₄干燥后抽濾，濾液蒸除溶劑得到(S)-3-甲基嗎啉；