[發明專利]一種(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法

有效

• 申請號: 201611029167.6
• 申請日: 2016-11-21
• 公開（公告）號: CN106749081B
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發明（設計）人: 李偉;穆開蕊;姜玉欽;毛龍飛;徐桂清
• 申請（專利權）人: 浙江嘉圣生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D265/30
• 分類號: C07D265/30
• 代理公司: 北京風雅頌專利代理有限公司 11403
• 代理人: 於林峰

1.一種(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法，其特征在于具體步驟為：

（1）將L-氨基丙醇加入到二甲基甲酰胺中，完全溶解后，在0℃和氮氣保護下加入氫化鈉，然后升至室溫，攪拌混合均勻后加入氯乙酰氯進行反應，TLC監控原料反應完全后向反應液中加入飽和氯化鈉溶液洗滌，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，向有機相中滴加稀鹽酸溶液調節反應液的pH值為11，有固體析出，抽濾后晾干得到(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽，將得到的(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽加入甲醇中，繼續滴加稀鹽酸溶液，(S)-3-甲基嗎啉酮鹽酸鹽在甲醇中完全溶解，蒸除溶劑甲醇，用乙酸乙酯萃取反應液，分出有機相后濃縮得到純凈的(S)-3-甲基嗎啉酮；

（2）在反應容器中先加入四氫呋喃，通入氬氣進行惰性氣體保護，加入還原劑，然后滴加步驟（1）得到的(S)-3-甲基嗎啉酮，其中還原劑為NaBH₄和ZnCl₂的混合物或氫化鋁鋰，當還原劑為NaBH₄和ZnCl₂的混合物時控制反應溫度為10℃，當還原劑為氫化鋁鋰時控制反應溫度為0℃，反應至TLC監控原料反應完全，將反應液傾入冰水中，加入甲基叔丁基醚，攪拌混合均勻后靜置10min，分出上層有機相后用水洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水MgSO₄干燥后抽濾，濾液蒸除溶劑得到(S)-3-甲基嗎啉；

（3）在反應容器中將步驟（2）得到的(S)-3-甲基嗎啉加入到二甲基甲酰胺中，在N₂保護下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、N-甲基嗎啉和4-溴-2-甲基苯甲酸，于50℃反應，TLC監控原料反應完全后加入飽和氯化鈉溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓蒸除溶劑得到目標產物(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮。

2.根據權利要求1所述的(S)-(4-溴-2-甲苯)(3-甲基嗎啉)甲酮的制備方法，其特征在于：步驟（3）中所述的(S)-3甲基嗎啉與N-甲基嗎啉的投料摩爾比為1:2。