[發明專利]一種Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法

在審

• 申請號: 201611025263.3
• 申請日: 2016-11-22
• 公開（公告）號: CN106727396A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 龔道夷;盧正東;郭韶智;王柳;黎艷華;周建新;柯伯雄;王小潘
• 申請（專利權）人: 湖北廣濟藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/28
• 分類號: A61K9/28;A61K31/5377;A61K47/36;A61K47/38;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法，尤其涉及一種采用硫化床一步制粒且不需要對Ⅱ晶型利奈唑胺微粉化制得的利奈唑胺片。

背景技術

抗生素是臨床上用于抗感染治療的主要藥物，但是抗生素的大面積使用也增加了細菌的耐藥性。隨著全球范圍內細菌耐藥性的加劇，特別是革蘭氏陽性耐藥菌如（MRSA、VRE等）的出現，給臨床的抗感染治療增加了難度，因此，對細菌耐藥性研究以及抗耐藥性菌抗生素的研發日趨重要。

利奈唑胺是第一個人工合成的惡唑烷酮類抗菌藥，為細菌蛋白質合成抑制劑，主要用于治療需氧性革蘭氏陽性菌引起的感染，其全新的作用機制避免了利奈唑胺與其他抗菌藥物的交叉耐藥性，已被制備成片劑、注射劑和混懸液在臨床上廣泛應用。利奈唑胺的化學名為S）-N[[3-[3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基]-2-氧代-5-惡唑烷基]甲基]-乙酰胺。

片劑作為口服劑型方便患者使用，利奈唑胺片是該藥物臨床使用最多的劑型。但利奈唑胺臨床用藥劑量大，片劑規格大，從而影響片劑的溶出；另外，不同晶型的物理性質不同，制備方法的不同會影響片劑的關鍵質量屬性，從而影響臨床療效及毒副作用，因此制備片劑要達到良好的質量和療效需要進行大量的研究。

專利WO2001057035中最早公開了利奈唑胺的Ⅱ晶型。該晶型也是目前輝瑞公司上市的利奈唑胺片（斯沃^?）所使用的藥用晶型。但Ⅱ晶型相比于其他晶型，質地疏松、靜電大、易積聚成團，不易于輔料混合均勻，可壓性較差，導致制備片劑時工藝較復雜。在制備片劑之前必須微粉化，以保證后續制片過程。

國內研究者大多專注于利奈唑胺Ⅲ和Ⅳ晶型的開發。但是，不同晶型可能導致藥物吸收速率和程度不同，導致療效不一致。因此需要研究一種適合工業化生產的Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備工藝。

專利CN105055354A公開了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片及其制備方法，但是該處方中必須加入膠態二氧化硅及使用高剪切制粒機，由于膠態二氧化硅顆粒細，生產過程中較易產生大量粉塵，不利于大生產。

發明內容

本發明的目的之一為提供一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，該片劑針對Ⅱ晶型利奈唑胺易團聚的特殊物理性質，采用獨特的配方和制備方法，不但保證了與原研藥的一致性，還簡化了工序。本發明的目的之二為提供了前述Ⅱ晶型利奈唑胺片的制備方法，該方法為流化床一步制粒，且Ⅱ晶型利奈唑胺無需微粉化，簡化了生產工序，易于工業化生產。所述技術方案如下：

一方面，本發明實施例提供了一種Ⅱ晶型利奈唑胺片，該片劑組成以質量（重量份）計為：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、填充劑82-240份、粘合劑2-8份、崩解劑20-80份和潤滑劑5-10份。其中，填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑為醫用輔料。

其中，本實施例中的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、玉米淀粉、預膠化淀粉、糊精、蔗糖、無水磷酸氫鈣等中的一種或多種，優選為預膠化淀粉和微晶纖維素的混合物。

其中，本實施例中的粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、共聚維酮、淀粉漿等中的一種或多種，優選為優選羥丙基纖維素。

其中，本實施例中的崩解劑選自干淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉等中的一種或多種，優選為交聯羧甲基纖維素鈉。

其中，本實施例中的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉等中的一種或多種，優選為硬脂酸鎂。

優選地，本實施提供的片劑組成以質量（重量份）計為：Ⅱ晶型利奈唑胺600份、預膠化淀粉41-120份、微晶纖維素41-120份、羥丙基纖維素2-8份、交聯羧甲基纖維素鈉20-80份和硬脂酸鎂5-10份。

具體地，本發明中利奈唑胺片規格為600mg，每片的重量約為820-850mg。配方組成如表1所示：

表1