[發(fā)明專利]洛塞那肽及其類似物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201611013498.0
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108070030B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周明;朱后田;袁恒立;王生斌;張豐盈
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
• 主分類號: C07K14/575
• 分類號: C07K14/575;C07K1/06;C07K1/04
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及一種洛塞那肽及其類似物的制備方法。該方法以氨基樹脂為原料，先將樹脂脫保護，再用逐一縮合的方式依次連接帶有保護基的氨基酸，直至完成樹脂肽合成。再通過裂解、純化得到洛塞那肽及其類似物。本發(fā)明的制備方法工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可靠、適合規(guī)模化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種工業(yè)化大規(guī)模制備洛塞那肽的方法。

背景技術(shù)

糖尿病是由多種病因引起的代謝紊亂疾病。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(InternationalDiabetes?Federation，IDF)統(tǒng)計，2012年全球糖尿病患者已超過3.71億，死亡人數(shù)高達480萬，估計到2030年全球?qū)⒂薪?.52億患者。其中，Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。

聚乙二醇洛塞那肽是一種治療Ⅱ型糖尿病的長效降糖藥物，由江蘇豪森藥業(yè)公司開發(fā)。已有結(jié)果表明它可實現(xiàn)一周一次給藥，減少了給藥頻率，提高了病人的順應(yīng)性，是一種新型的長效降糖藥。

聚乙二醇洛塞那肽以艾塞那肽作為陽性化合物，通過對天然存在的GLP-1模擬肽Ex-4(Exenatide)進行修飾改造，使其在體內(nèi)能進一步抵抗DPP-IV的快速降解。同時注意到很多蛋白類及多肽類藥物經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾后能減輕藥物的毒性及其抗原免疫性，延長藥物在體內(nèi)的半衰期及作用時間，提高其生物利用度，進而提高藥物的治療效果，在保證療效的前提下，延長給藥間隔，減少給藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性。聚乙二醇洛塞那肽在糖尿病經(jīng)典模型動物上顯示出良好的降血糖作用，具有明顯的II型糖尿病治療作用，且能避免低血糖及體重增加的不良反應(yīng)；已有臨床試驗結(jié)果表明，本品降糖效果明顯，藥效持續(xù)時間長，同時無明顯毒副作用。

洛塞那肽是聚乙二醇洛塞那肽的關(guān)鍵中間體，是聚乙二醇洛塞那肽起到降糖作用的活性結(jié)構(gòu)。

洛塞那肽是一個由39個氨基酸組成的多肽，具有如下結(jié)構(gòu)：

His-D-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Nle-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Gln-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Cys-NH₂SEQ?NO?ID.1

其中，D-Ala表示D型丙氨酸，-NH₂為C端酰胺。

目前，鮮有關(guān)于洛塞那肽制備方法的報道。

僅在專利WO2006074600中，公開了使用多肽合成儀，小批量(0.25mmol)固相合成洛塞那肽的方法。該方法不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出一種工藝穩(wěn)定、適合規(guī)模化生產(chǎn)的洛塞那肽的制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種采用固相合成法制備洛塞那肽及其類似物的方法，可用于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是通過下列方式實現(xiàn)的：

洛塞那肽及其類似物的制備方法：

(1)、以氨基樹脂為原料，加入脫保護劑，脫除氨基樹脂的保護基,所述氨基樹脂的保護基為Fmoc保護基；

(2)、將上步所得脫除Fmoc保護基的樹脂，采用逐一縮合的方式，按照肽序依次連接帶有保護基的氨基酸，直至完成所有氨基酸縮合，縮合反應(yīng)包括加入縮合劑，任選的，加入有機堿；

(3)、加入脫保護劑至步驟2所得產(chǎn)物中，脫除氨基酸的Fmoc保護基，得到樹脂肽；

(4)、上述步驟3所得的洛塞那肽或其類似物樹脂肽經(jīng)裂解液處理，去除樹脂和保護基，沖析沉降得到洛塞那肽或其類似物的粗品；

(5)、粗品經(jīng)純化、凍干得精品。