[發明專利]一種索非布韋中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201611010943.8
• 申請日: 2016-11-10
• 公開（公告）號: CN108069933B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 秦勇;陳悅
• 申請（專利權）人: 上海西浦醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D317/30
• 分類號: C07D317/30
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種索非布韋中間體(2E)?3?[(4S)?2，2?二甲基?1，3?二氧戊環?4?基]?2?甲基?2?丙烯酸乙酯的合成方法，是以(R)?環氧氯丙烷為原料，經過丙酮叉保護、亞磷酸三乙酯膦酰化，最后和丙酮酸乙酯反應得到的，本發明以(R)?環氧氯丙烷為原料，便宜易得，且其它原料均為市場常規產品，大大降低了工業化生產成本，中間體的生產成本可降低30％以上，同時制得的目標產物的純度較高，具有極大的工業化生產前景。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種索非布韋中間體(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

背景技術

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒引起的一種肝臟疾病，與乙肝一樣，它也會造成肝硬化或者肝癌，威脅眾多感染者的健康。世界衛生組織 (WHO)最新統計數字顯示，全球有1.3億至1.5億人患有慢性丙肝感染。據估計，感染了丙型肝炎的患者中，80％會發展成慢性感染。慢性丙型肝炎中，20％的患者會發展成肝硬化，有25％的可能會發展成肝癌。每年35萬至50萬人死于與丙肝相關的肝臟疾病。丙型肝炎病毒是一種血液傳播病毒，最常見感染方式包括不安全的醫療操作和性傳播等。全球一直用抗病毒藥物來治療丙肝，但依然存在治愈率不高、療程長、且容易出現藥物副作用等問題。

索非布韋(Sofosbuvir)是吉利德公司新研發的抗丙肝藥物，于2013 年12月6日得到美國食品藥品管理局(FDA)的批準，用于治療慢性丙型肝炎(CHC)感染。索非布韋是一種NS5B聚合酶的抑制劑，它可以作用于病毒的RNA聚合酶，抑制RNA合成，并由此阻斷病毒復制。 FDA已批準sofosbuvir聯合利巴韋林用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎成人患者的治療。索非布韋因此成為用于丙型肝炎治療的全球首個無需同時使用干擾素的全口服組合治療，可以說索非布韋及其聯用藥物是目前治療丙型肝炎最有效的藥物。索非布韋片自誕生之日起便成為行業關注的焦點，2014-2016連續三年的銷售額均超過了100 億美元，具有廣闊的市場前景，因此，索非布韋的上游關鍵中間體也將面臨巨大的市場需求。但是，索非布韋片8.4萬美元/療程(1000美元/片)的定價也飽受各方爭議。

現有技術中，索非布韋的制備方法已見于諸多報道，例如專利 WO2008045419中索非布韋的合成路線為：

其中化合物A、化合物B和化合物C是合成索非布韋必須的重要原料和中間體，其化學名稱如下：

化合物A：(R)-(+)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醛；

化合物B：(2E)-3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-甲基 -2-丙烯酸乙酯；

化合物C：(2S，3R)-3-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2，3-二羥基-2-甲基丙酸乙酯。

目前化合物B和化合物C的制備方法如下US20150284351：

初始原料為甘露醇，價格便宜易得，但缺點比較明顯：(1)高碘酸鈉(KIO4)的價格很高，直接制約了化合物A、化合物B的成本； (2)該路線由化合物A合成得到的化合物B的純度不夠，造成化合物C的純度和質量會受到比較大的影響，從而對下游原料藥造成價格居高不下的影響。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種索非布韋中間體(2E) -3-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-2-甲基-2-丙烯酸乙酯的合成方法。

為實現以上目的，本發明通過以下技術方案予以實現：

一種如式(I)：

所示的索非布韋中間體的合成方法，合成路線為：