[發明專利]一種合成去甲腎上腺素的方法

有效

• 申請號: 201611010389.3
• 申請日: 2016-11-17
• 公開（公告）號: CN108069863B
• 公開（公告）日: 2020-08-11
• 發明（設計）人: 皮金紅;趙濤濤;彭凱;張偉;鄧軍;張琦
• 申請（專利權）人: 武漢武藥制藥有限公司
• 主分類號: C07C213/00
• 分類號: C07C213/00;C07C215/60
• 代理公司: 北京元周律知識產權代理有限公司 11540
• 代理人: 潘欣欣

本發明公開了一種合成去甲腎上腺素的方法，包括以(?)?二異松蒎基氯硼烷為催化劑，在醚類溶劑中于低溫下利用還原劑，特別是(?)?二異松蒎基氯硼烷，將去甲腎上腺素酮直接還原生成左旋去甲腎上腺素，得到含有去甲腎上腺素的溶液。該方法通過使用(?)?二異松蒎基氯硼烷做還原劑，可以直接得到左旋去甲腎上腺素，無需拆分，同時降低了成本和安全隱患。

技術領域

本發明涉及一種合成去甲腎上腺素的方法，特別涉及利用還原劑和去甲腎上腺素酮反應生成左旋去甲腎上腺素的方法。

背景技術

根據文獻報道，現有工廠生產工藝大部分是以鈀碳為加氫催化劑，在氫氣氛圍下還原去甲腎上腺素酮制得外消旋去甲腎上腺素。該反應催化劑鈀碳價格昂貴、易燃，用其氫化隱患大、成本高，且催化劑失活回收利用較困難，反應得到的是消旋體產品，還需進一步拆分才能得到單一構型的合格產品，進一步增加了反應周期和成本。

發明內容

本發明提供了一種去甲腎上腺素合成的新工藝，該方法通過使用還原劑和去甲腎上腺素酮反應直接得到左旋去甲腎上腺素，無需拆分，同時降低了成本和安全隱患。

具體來講，本發明提供的合成去甲腎上腺素的方法包括(1)在醚類溶劑中利用還原劑將去甲腎上腺素酮還原生成去甲腎上腺素，得到含有去甲腎上腺素的溶液。

在一個具體實施方式中，得到含有左旋去甲腎上腺素的溶液。

在一個具體實施方式中，所述還原劑選自手性噁唑類硼烷和/或α-蒎烯類硼烷。

在一個優選的具體實施方式中，所述手性噁唑硼烷包括3,3-二苯基-1H,3H-四氫吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷和/或1-甲基-3,3-二苯基-1H,3H-四氫吡咯并[1,2-c][1.3.2]噁唑硼烷；所述α-蒎烯類硼試劑包括(-)-二異松蒎基氯硼烷。

在一個具體實施方式中，所述去甲腎上腺素酮與所述還原劑的摩爾比為1:1.0至1:5.0。

在一個具體實施方式中，優選所述去甲腎上腺素酮與所述還原劑的摩爾比為1:2.0至1:3.0。

在一個具體實施方式中，在步驟(1)中，所述醚類溶劑包括四氫呋喃、呋喃、乙醚、1,4-二氧六環、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚中的至少一種。

在一個具體實施方式中，優選在步驟(1)中，所述醚類溶劑為甲基叔丁基醚、乙醚和乙二醇二甲醚中的至少一種。

在一個具體實施方式中，在步驟(1)中，反應溫度為零下30℃至零下15℃，反應時間為3個小時至24個小時。

在一個更優選的具體實施方式中，在步驟(1)中，反應溫度為零下30℃至零下20℃，反應時間為3個小時至5個小時。

在一個更優選的具體實施方式中，在步驟(1)中，反應溫度為零下30℃至零下25℃，反應時間為3個小時至4個小時。

在一個具體實施方式中，在氮氣氣氛下調整所述反應溫度至零下30℃至零下15℃，或者是在氮氣氣氛下調整所述反應溫度至零下30℃至零下20℃。

在一個具體實施方式中，所述方法還包括：

(2)向所述含有去甲腎上腺素的溶液中加入(-)-二異松蒎基氯硼烷的摩爾量的2至3倍(例如，2.5倍)的酸，并回流；

(3)分離除去有機層，然后調節水層的pH到9.0至12.5；

(4)濾出所述去甲腎上腺素。

在一個具體實施方式中，所述酸選自鹽酸和/或硫酸。

在一個具體實施方式中，所述酸為鹽酸。

在一個具體實施方式中，步驟(2)中的回流時間為1小時至2小時。