[發明專利]銀杏內酯K新型衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201611008733.5
• 申請日: 2016-11-16
• 公開（公告）號: CN108069980B
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 李大雄;柯鴻;樊小波;孫毅
• 申請（專利權）人: 成都百裕制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A61K31/365;A61K31/443;A61K31/497;A61P9/00;A61P25/00;A61P37/02;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06;A61P13/12;A61P3/00;A61P3/08;A61P19/06
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本發明公開了式(Ⅰ)所示的銀杏內酯K新型衍生物及其制備方法和用途。本發明通過對銀杏內酯K進行結構修飾，得到了水溶性更好、活性很好的銀杏內酯K新型衍生物，可用于抑制血小板聚集，以及心腦血管疾病、神經系統疾病及免疫系統疾病的防治。同時，本發明的銀杏內酯K衍生物制備工藝簡便，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一系列新型的銀杏內酯K衍生物，具體涉及銀杏內酯K衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

銀杏內酯類化合物是銀杏葉中主要的活性成分，經證實它們具有廣泛的藥理作用和藥學價值。目前已經發現的銀杏內酯類化合物包括銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、白果內酯、銀杏內酯J、銀杏內酯M、銀杏內酯L、銀杏內酯K等。其中，銀杏內酯K經樓鳳昌等人通過制備液相等手段獲得了微量樣品并經核磁和紅外手段進行結構表征以來，受到廣泛關注。

首先，專利CN1424315A公開了銀杏內酯K化合物、提取方法及含有銀杏內酯K的藥物組合物；隨后專利CN1919848A、CN102002052A、CN101824041A及CN105001231A相續報道了由銀杏內酯B制備銀杏內酯K的方法；近年，文獻“中國藥學雜志.2011,46(13):993-997”、“中國現代應用藥學.2011,28(10):877-880”等亦報道了銀杏內酯K不僅是一種強血小板活化因子(PAF)受體拮抗劑，還能能改善腦缺血再灌注造成的小鼠神經細胞的損傷，減少組織壞死及神經元凋亡。由此可見，銀杏內酯K對腦缺血具有明顯的保護功能，有著良好的藥用前景。銀杏內酯K(GK)結構如下：

由于銀杏內酯K是一種六環籠狀結構的二萜化合物，結構剛性較強，難溶于水，生物利用度差，導致藥效的充分發揮受到一定限制，影響臨床藥用效果。

因此，有必要對銀杏內酯K進行進一步地結構修飾，以期獲得水溶性得到改善，人體生物利用度及生物活性得到提高的銀杏內酯K新型衍生物，以用于心腦血管疾病、神經系統疾病及免疫系統疾病的防治。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了式(I)所示的化合物、或其光學異構體、或其順反異構體、或其溶劑合物、或其藥學上可接受的鹽：

其中，R表示-Ar或-A-Ar；

Ar表示苯基、吡啶基或吡嗪基，它們可不被取代或被1～5個取代基所取代，取代基選自鹵素、羥基、氰基、羧基、C₁～C₆的烷基、C₂～C₆的烯基、C₂～C₆的炔基、C₁～C₆的鹵代烷基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的酰氧基或C₁～C₆的酯基；

A表示C₂～C₈的亞烯基，所述亞烯基可不被取代或被C₁～C₆的烷基所取代。

進一步地，A表示亞乙烯基。

進一步地，所述C₁～C₆的烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或仲丁基；所述C₁～C₆的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基；所述C₁～C₆的酰氧基選自甲酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、異丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基、叔丁酰氧基或仲丁酰氧基。

進一步地，所述化合物為如下化合物之一：