[發明專利]一種他達拉非晶型I的制備方法

有效

• 申請號: 201611002616.8
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN106588927B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 錢剛;王曙東;張文靈
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種他達拉非晶型I的制備方法，所述的方法具體為：將他達拉非加入乙酸水溶液中，加熱攪拌澄清后，降溫至60～95℃向體系中滴加水，滴加完畢，保溫析晶，降溫至5?15℃，過濾、烘干，得他達拉非晶型I。本發明提供的制備方法具備溶劑使用量少、溶劑低毒、易于回收、結晶收率高、制備方法簡單、重現性好等特點。

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，具體涉及一種他達拉非晶型I的制備方法。

背景技術

他達拉非，英文名為Tadalafil，是禮來公司開發的一種口服新型磷酸二酯酶(V)抑制劑，其商品名為希愛力。主要治療男性勃起功能障礙，于2002年獲得歐盟批準，2003年11月經FDA批準在美國上市，2005年批準在中國上市。其化學結構式如下式所示：

他達拉非原研禮來公司上市的晶型為晶型I。目前，他達拉非晶型I的制備專利報道較多，其中原研US5859006化合物專利使用甲醇作為結晶溶劑得到晶型I。CN101115484中公開了使用乙酸乙酯、含有DMSO的甲苯、正丁醇、甲醇、氯仿、四氫呋喃和其混合物等多種溶劑制備晶型I。CN102367253公開了使用C₁-C₄醇、乙酸的混合溶劑或C1-C4醇、乙酸和水的混合溶劑制備晶型I的方法。US8063214公開了一種從C₃-C₇酯、酮、DMF、DMA、二氧六環、NMP或任意兩種或更多種它們的混合溶劑中進行結晶制備晶型I的方法。CN102181876公開了一種使用乙二醇單乙醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、1,3-二氧五環或其上述任意兩種或三種的混合物，或1,3-二氧五環和水以任意比例的混合物制備晶型I的方法。CN101134019公開了一種90％的顆粒具有40um以下的粒徑以及含該顆粒度的組合物的方法。US 7417044公開了一種200-600um的他達拉非顆粒及其制備方法。

參照US5859006使用甲醇作為溶劑進行結晶，需要的溶劑比例高達200倍。CN101115484中的溶劑丙酮、正丁醇、四氫呋喃均需要100～200倍溶劑才能將他達拉非粗品溶清，而甲苯、氯仿以及CN102181876報道的甘醇醚類溶劑對人體均有害而不適宜商業化生產。US8063214中使用的酯、酮均需要100倍以上的溶劑才能將他達拉非粗品溶清，DMF、DMA、二氧六環等溶劑對人體和環境均有害。CN102367253公開使用的方法溶劑倍率也超過45倍，溶劑為混合有機溶劑。上述多種專利均傾向于使用混合有機溶劑對他達拉非粗品進行重結晶，溶劑回收利用相當困難，對環境有著不可避免的負面影響，溶劑倍率從數十倍到數百倍不等，商業化生產產能極低，成本高昂。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高收率、操作簡便且適合工業化生產的他達拉非晶型I的制備方法，包括如下步驟：

a.將他達拉非加入乙酸水溶液中，加熱攪拌澄清后；

b.降溫至60～95℃，向體系中滴加水，滴加完畢，保溫析晶；

c.降溫至5-15℃，過濾、烘干，得他達拉非晶型I。

作為優選的方案：

其中步驟a中所述加熱的溫度為90～110℃，優選95～105℃；步驟a中乙酸用量相對于每克他達拉非為6～10ml，優選為6.5～8ml；所述的乙酸水溶液中，水的比例為2.5～12.5％，優選5～10％。

其中步驟b所述降溫優選至80～90℃；步驟b滴加的水的用量相對于每克他達拉非為6～15ml，優選8～10ml；步驟b所述保溫析晶的溫度為60～95℃，優選80～95℃；保溫析晶的時間為0.5～2小時，優先1.0～1.5小時。

其中步驟c所述降溫優選降溫至5～10℃；步驟c所述的烘干時溫度為40～90℃，優選為60～80℃。