[發(fā)明專利]靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體(ADC)分子

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201611000747.2
• 申請(qǐng)日: 2016-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN108066772B
• 公開（公告）日: 2021-07-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王春河
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K47/68
• 分類號(hào): A61K47/68;A61K31/40;A61K31/704;A61K31/551;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬莉華

本發(fā)明涉及靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體(ADC)分子。具體地，本發(fā)明公開了一種靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所述抗體與藥物偶聯(lián)體具有顯著的抗腫瘤效果。本發(fā)明還公開了所述靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體的制藥用途，及其在抑制或預(yù)防腫瘤中的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體(ADC)分子。

背景技術(shù)

腫瘤相關(guān)的鈣信號(hào)傳導(dǎo)者2(Tumor associated calcium signal transducer 2，TACSTD2)，又稱Trop-2、EGP-1、MS-1、Gp-15、T-16和GA733-1，是一個(gè)分子量為45kDa的呈單體形式的一型跨膜糖蛋白。根據(jù)基因序列推測(cè)，它的蛋白序列含有信號(hào)肽(26個(gè)氨基酸殘基)、胞外區(qū)(248個(gè)氨基酸殘基)、跨膜區(qū)(23個(gè)氨基酸殘基)和胞內(nèi)區(qū)(26個(gè)氨基酸殘基)。

在多種上皮源性的實(shí)體腫瘤(如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌等)組織中，TACSTD2均高比例地過量表達(dá)。比如有76％的乳腺癌、55％的胰腺癌和56％的胃癌病人的病灶細(xì)胞過量表達(dá)該抗原。臨床資料表明TACSTD2的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲性呈正相關(guān)，而與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。在癌變細(xì)胞上，TACSTD2是一個(gè)具有信號(hào)傳導(dǎo)功能的致癌基因。它可能通過抗體交聯(lián)或胞內(nèi)片段部分的剪切而被激活。激活以后，它的胞內(nèi)區(qū)被磷酸激酶C磷酸化，并介導(dǎo)鈣信號(hào)的傳遞。鈣信號(hào)可以激活或上調(diào)多種促進(jìn)細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)分子，如NFκB、cyclin D-1和ERKs等，從而加速細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，還有大量的TACSTD2表達(dá)在癌變細(xì)胞內(nèi)部，表達(dá)量因細(xì)胞種類的不同而差異很大，可能是一種對(duì)TACSTD2功能的調(diào)控手段。TACSTD2在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間表達(dá)量和功能的巨大差異使它成為一個(gè)理想的藥物作用靶點(diǎn)。

抗體與藥物偶聯(lián)體(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是應(yīng)用單克隆抗體來引導(dǎo)小分子化合物載荷(payload)靶向性地殺傷癌變細(xì)胞或腫瘤組織的一類生物大分子藥物。

本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于開發(fā)新的、更有效的靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種靶向TACSTD2的抗體與藥物偶聯(lián)體(ADC)分子。

在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種抗體與藥物偶聯(lián)體(ADC)或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述抗體與藥物偶聯(lián)體結(jié)構(gòu)如式I所示：

Ab-(L-D)n I

其中，

Ab表示抗體，且Ab為hRS7；

D為具有細(xì)胞毒性的小分子藥物，所述小分子藥物選自下組：?jiǎn)渭谆娜鹚?monomethyl auristatin)、加利車霉素、美登素類、多柔比星(阿霉素)、吡咯苯并二氮雜卓(pyrrolobenzodiazepine)(PBD)、多卡霉素(duocarmycin)，或其組合；

L為連接所述抗體和所述藥物的接頭；

n為偶聯(lián)于所述抗體的所述藥物的平均偶聯(lián)數(shù)量，可以是整數(shù)或非整數(shù)的正數(shù)，且0.8≤n≤8；

“-”為鍵或接頭。

在另一優(yōu)選例中，式I中，n為偶聯(lián)于所述抗體的所述藥物的平均偶聯(lián)數(shù)量，也是藥物與抗體的比率(drug antibody ratio)，又稱DAR值。

在另一優(yōu)選例中，n為1-7的整數(shù)或非整數(shù)的正數(shù)。

在另一優(yōu)選例中，n為1-6的整數(shù)或非整數(shù)的正數(shù)；較佳地，為2-6的整數(shù)或非整數(shù)的正數(shù)；更佳地，為2-4的整數(shù)或非整數(shù)的正數(shù)。