[發明專利]吡咯并[2;3-d]嘧啶類化合物的高效制備方法

有效

• 申請號: 201610997641.8
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN106749266B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 劉新泳;黃伯世;展鵬;康東偉
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明公開了一種吡咯并[2,3?d]嘧啶類化合物的高效制備方法。該方法以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發生親核反應生成中間體化合物IV；中間體化合物IV與化合物4?羥基?3,5?二甲基苯甲腈在堿的作用下發生芳香親核取代反應生成中間體化合物V；中間體化合物V與4?氨基苯甲腈在堿和催化劑/配體的作用下，經布赫瓦爾德?哈特維希偶聯反應生成關鍵中間體化合物VI；關鍵中間體化合物VI在三氟乙酸作用下生成中間體化合物VII，最后經堿解生成目標產物。本方法反應選擇性高，操作簡單，原子經濟性好，且避免了劇毒試劑和易爆試劑的使用，降低了生產能耗，并將總收率提高至39％。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及到一種治療艾滋病的吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物的高效制備方法。

背景技術

RDEA427，化學名為4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈，是阿斯利康公司旗下Ardea Biosciences公司正在開發的新一代HIV-1非核苷類逆轉錄酶抑制劑。RDEA427對HIV-1野生株和多種臨床常見耐藥株具亞納摩爾或納摩爾抑制活性，且不易誘導CYP代謝酶，代謝穩定性優于新近上市的同類藥物利匹韋林，潛在共價結合能力弱(不易產生“脫靶效應”而引起毒性)，藥代動力學性質良好(半衰期41小時，清除率0.24L/h/kg)，成藥性表現優異，有望最終上市。

然而，目前關于RDEA427的合成方法僅有一種：

專利WO2006122003A2公開了以2,6-二氨基-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-酮為起始原料制備的合成路線：

上述合成RDEA427的方法中，存在以下問題：1)總收率過低(小于1.9％)；2)頻繁使用高溫和低溫條件，生產能耗大；3)使用劇毒試劑氟化氫-吡啶溶液和易爆試劑亞硝酸丁酯；

4)后六步均需柱層析處理，不環保，也不經濟。故此合成路線不適合大規模工業化生產。因此需要尋找一種更加高效、具有工業化生產價值的方法來合成RDEA427。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈的高效制備方法。該方法操作簡便、綠色環保、總收率高、具有工業化生產價值。

術語說明：

本發明所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物，名稱為4-((2-((4-氰基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯甲腈，英文名RDEA427，具有式I所示的結構：

布赫瓦爾德-哈特維希偶聯反應：此反應是利用金屬鈀作為催化劑催化的鹵代芳烴與胺(可以為伯胺或者仲胺)或者醇(可以為脂肪醇或者苯酚)之間的偶聯反應。

本發明的技術方案如下：

一種吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物的高效制備方法，包括如下步驟：

(1)以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發生親核反應生成中間體化合物IV；

(2)上述中間體化合物IV與化合物4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈在堿的作用下發生芳香親核取代反應生成中間體化合物V；

(3)中間體化合物V與4-氨基苯甲腈在堿和催化劑/配體的作用下，經過布赫瓦爾德-哈特維希偶聯反應生成關鍵中間體化合物VI；