[發明專利]吡咯并[2;3-d]嘧啶類化合物的高效制備方法有效
| 申請號： | 201610997641.8 | 申請日： | 2016-11-14 |
| 公開（公告）號： | CN106749266B | 公開（公告）日： | 2019-01-22 |
| 發明（設計）人： | 劉新泳;黃伯世;展鵬;康東偉 | 申請（專利權）人： | 山東大學 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219 | 代理人： | 陳桂玲 |
| 地址： | 250012 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 中間體化合物 嘧啶類化合物 關鍵中間體 高效制備 吡咯 芳香親核取代反應 氨基苯甲腈 反應選擇性 原子經濟性 初始原料 二甲基苯 劇毒試劑 目標產物 偶聯反應 親核反應 三氟乙酸 生產能耗 總收率 堿解 配體 羥基 催化劑 | ||
1.吡咯并[2,3-d]嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
(1)將起始原料化合物II和化合物III溶解在非質子性溶劑中，在氫化鈉的作用下發生親核反應生成中間體化合物IV；其中，化合物II：化合物III：氫化鈉三者的摩爾比為1.0:1.0-1.5:1.0-2.0，所述的非質子性溶劑為N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺，反應溫度為20-30℃；
(2)將中間體化合物IV和4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈溶于非質子性溶劑中，在碳酸鉀作用下發生芳香親核取代反應生成中間體化合物V；其中，化合物IV:4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈：碳酸鉀三者的摩爾比為1.0:0.9-1.5:1.0-2.0，所述的非質子性溶劑為丙酮、乙腈、二甲基亞砜或N,N-二甲基甲酰胺，反應溫度為20-80℃；
(3)將中間體化合物V與4-氨基苯甲腈加入到非質子性溶劑中，在碳酸銫以及催化劑/配體分別為三(二亞芐基丙酮)二鈀/4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽的作用下發生布赫瓦爾德-哈特維希偶聯反應得到化合物VI；其中，化合物V：4-氨基苯甲腈：碳酸銫：三(二亞芐基丙酮)二鈀：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽的摩爾比為1:1.0-1.5:1.5-2.0:0.015-0.2:0.015-0.2，所述的非質子性溶劑為四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或者1,4-二氧六環，反應溫度80-140℃；
(4)將中間體化合物VI溶于非質子性溶劑中，在三氟乙酸作用下，生成中間體化合物VII；其中，化合物VI：三氟乙酸的摩爾比為1:5.0-100.0，非質子性溶劑為四氫呋喃、三氯甲烷或二氯甲烷，反應溫度為20-30℃；
(5)將中間體化合物VII溶于反應介質中，加入氫氧化鈉水溶液進行中間體化合物的堿解得到最終產物I；其中化合物VII與氫氧化鈉的摩爾比為1:1.0-5.0，反應介質為與水互溶性溶劑，反應溫度為20-30℃；所述化合物I至化合物VII的結構式如下所示：
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的化合物II:化合物III:氫化鈉的摩爾比為1.0:1.1:1.1；所述的非質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；反應溫度為25℃。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物IV:4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈:碳酸鉀的摩爾比為1.0:1.0:2.0；所述的非質子性溶劑為N,N-二甲基甲酰胺；反應溫度為60℃。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，化合物V：4-氨基苯甲腈：碳酸銫：三(二亞芐基丙酮)二鈀：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽的摩爾比為1:1.0:1.5:0.015:0.015；所述的非質子性溶劑為1,4-二氧六環；反應溫度為80℃。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，化合物VI：三氟乙酸的摩爾比為1:55.0；所述的非質子性溶劑為二氯甲烷；反應溫度為25℃。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，化合物VII與氫氧化鈉的摩爾比為1:5.0，所述的反應介質為甲醇，反應溫度為25℃。
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