[發明專利]一種4;5;6;7-四氫噻吩并[3;2-c]吡啶鹽酸鹽的合成方法

有效

• 申請號: 201610996925.5
• 申請日: 2016-11-14
• 公開（公告）號: CN107056801B
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 邢俊德;嚴曙明;盧建軍;沈國兵;方正權;馮秀娥;宮順全;苗茂謙;朱國峰
• 申請（專利權）人: 太原理工大學;山西恒強化工有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 太原倍智知識產權代理事務所(普通合伙) 14111
• 代理人: 戎文華

一種4,5,6,7?四氫噻吩[3,2?c]吡啶鹽酸鹽的合成方法是以2?噻吩乙醇和對甲苯磺酰氯為原料合成對甲苯磺酸?2?噻吩乙酯，進一步與甲酰胺反應合成N?2?噻吩乙基甲酰胺，它在三氟乙酸作用下環合生成6,7?二氫噻吩并[3,2?c]吡啶，最后用硼氫化鈉還原并成鹽得到4,5,6,7?四氫噻吩[3,2?c]吡啶鹽酸鹽。本發明提供了一種合成4,5,6,7?四氫噻吩[3,2?c]吡啶鹽酸鹽的新方法，具有成本低、毒性小、工藝簡單的特點，具有工業化應用前景。

技術領域

本發明涉及一種4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的合成方法，尤其是一種以2-噻吩乙醇、對甲苯磺酰氯為原料，經四步合成4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽的方法。

技術背景

4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽是一種醫藥中間體，主要用于合成血小板凝結抑制劑如噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等藥物。其結構式如下：

4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽有多種合成方法。

大多數文獻以2-噻吩乙胺為原料采用兩步法得到4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，其合成路線為：

第一步，2-噻吩乙胺與甲醛或聚甲醛反應生成2-噻吩乙基亞甲胺；第二步2-噻吩乙基亞甲胺在酸的作用下環合并成鹽得到4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。也有一些文獻以2-噻吩乙胺為原料經一步或一鍋合成4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。

Journal of Organometallic Chemistry,694(13),2092-2095 報道了2-噻吩乙胺與甲醛反應，在酸作用下一鍋得到4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽。反應過程有一定的簡化，但收率僅為70%。另外由于一鍋合成產物，粗產物純度較低，需增加精制工序。

浙江化工,2010,41(5):6-7 報道了以2-噻吩乙胺、多聚甲醛、鹽酸乙醇溶液為原料一步反應合成4,5,6,7-四氫噻吩[3，2-c]吡啶鹽酸鹽，不足之處仍然是收率偏低（75%）。

中國新藥雜志,2010,19(15):1314-1316也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、鹽酸為原料一步合成4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，反應時間較長，收率為88.4%。

Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic Chemistry IncludingMedicinal Chemistry,2008,47B(1):97-105也采用了2-噻吩乙胺、甲醛、鹽酸作為原料一步合成4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽，收率為65%，同樣不適合于工業化生產。

這些方法的不足之處：(1)原料2-噻吩乙胺較難制備，價格高，導致產品4,5，6，7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽成本較高;(2)制備時要用到毒性大，有致癌性的甲醛，嚴重影響操作人員的身體健康。

發明內容

本發明針對現有技術采用2-噻吩乙胺為原料制備4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽成本較高以及使用毒性大、有致癌性的甲醛的不足，進而提供一種成本低、環境友好、適合工業化生產的4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶鹽酸鹽合成方法。

本合成方法的技術方案如下。