[發明專利]一種抗病毒藥物恩替卡韋中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201610996187.4
• 申請日: 2016-11-12
• 公開（公告）號: CN106749255B
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發明（設計）人: 陳令浩
• 申請（專利權）人: 新昌縣勤勉貿易有限公司
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發明公開了一種抗病毒藥物恩替卡韋中間體的制備方法，該制備方法包括：將式I所示的化合物在三苯基膦、偶氮二甲酸二異丙酯以及勞森試劑存在下與2?氨基?6?氯?嘌呤在有機溶劑中反應得到恩替卡韋中間體式II所示的化合物；其中R₁、R₂獨立地為芐基或叔丁基二甲基硅基。本發明提供的方法，使得恩替卡韋中間體的反應的收率有效提高，反應簡單易行，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，涉及一種抗病毒藥物恩替卡韋中間體的制備方法。

背景技術

恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[(1s,3s,4s)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1,9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一種有效的，選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究開發，用于治療乙型肝炎。體外試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研究結果顯示，恩替卡韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米夫定的突變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。大量臨床試驗表明，它對肝細胞內逆轉錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強的抗病毒能力，同時該化合物的選擇性比較高，它的細胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機制不同，長期使用產生的耐藥性低。

全世界有3.5億～4億乙型肝炎病毒感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。我國約有1.2億HBV感染者，占世界總數的1/3，居世界第一位，慢性乙型肝炎患者3000萬例，而且這一數字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現在為止還沒有能夠完全治愈的方法，患者需要長期或者大多數情況下需要終生進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。米錢乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場占有率超過80％。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑借其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研制，美國FDA于2005年3月29日批準上市。于2005年11月15日獲得國家食品藥品監督管理總局SFDA批準在中國上市。該藥物專利已經于2008年到期，但是因為其合成難度巨大，其活性成分(API)目前市場價格高昂，生產廠家不多。

恩替卡韋作為碳環核苷酸類似物，其合成方法非常復雜。現有技術中，關于恩替卡韋或者中間體的報道很多，例如CN105524064A、CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102863444B、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1等等。

現有技術中的恩替卡韋的合成方法大都是通過兩種關鍵中間體進行反應得到的，一為手性取代環戊烷類化合物，二為嘌呤或取代嘌呤類化合物。具體制備工藝歸納起來有兩種。第一種工藝為R-羥基或R-O代環戊烷類化合物與取代嘌呤類化合物通過Mitsunobu反應發生構型翻轉得到S-N取代產物，進一步生成恩替卡韋。合成路線如下：