[發明專利]一種合成曲匹布通的方法

有效

• 申請號: 201610994839.0
• 申請日: 2016-11-11
• 公開（公告）號: CN108069847B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 帥放文;王向峰;章家偉
• 申請（專利權）人: 湖南爾康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C51/083
• 分類號: C07C51/083;C07C59/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種合成曲匹布通的新方法，屬于有機化學品合成領域；該發明的基本內容包括：中間產物1,2,4?三乙氧基苯的合成，它由1,2,4?苯三酚為原料，乙醇做溶劑，在氫氧化鉀存在下與溴乙烷反應直接合成1,2,4?三乙氧基苯，再利用1,2,4?三乙氧基苯與丁二醋酐，二氯甲烷做溶劑，無水三氯化鋁做催化劑的條件下合成曲匹布通。利用本發明提供的方法可避免現有技術中合成得到1,2,4?三乙氧基苯的繁瑣步驟，利用一種更加簡便的方法合成得到；本發明的原料及試劑價廉易得，合成步驟少，收率高，更適宜工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種曲匹布通的合成，具體涉及中間產物1,2,4-三乙氧基苯的合成，它由1,2,4-苯三酚為原料，乙醇做溶劑，在氫氧化鉀存在下與溴乙烷反應直接合成1,2,4-三乙氧基苯，再利用1,2,4-三乙氧基苯與丁二酸酐，二氯甲烷做溶劑，無水三氯化鋁做催化劑的條件下合成曲匹布通；屬于有機化學品合成技術領域。

背景技術

曲匹布通又名膽靈、膽胰寧、舒膽通、三醚丁酮酸、三乙丁酮、三乙氧苯酰丙酸。該物質為白色或微黃色結晶性粉末，易容于氯仿，溶于甲醇，幾乎不溶解于水。研究表明，本品能夠促進膽汁或胰液的分泌，因而有利于改善食欲，消除腹脹，主要用于膽石癥、膽囊炎、膽道運動障礙，膽囊術后綜合征及慢性胰腺炎等，具有明顯的解痙止痛作用，且不具阿托品、山莨菪堿類的口干、發熱和心悸，以及嗎啡類所致的膽壓升高等副作用。

曲匹布通的合成方法，文獻報道很少且比較單一。現有技術合成曲匹布通的反應時間較長，并且產率也不理想。發表于雜志《化工中間體》2012年第9期“曲匹布通的合成改進”一文中，所提及的方法合成路線冗長，產率也不是很理想，本發明在此基礎上，直接利用1,2,4-苯三酚合成1,2,4-三乙氧基苯，縮短了合成步驟，只需兩步就能得到目標產物，且產率也較高，原料價廉易得，且廢液的回收利用也十分容易，整個方法綠色環保。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術現狀而提供一種工藝簡單、操作方便、浪費更少、成本低，轉化率高的合成曲匹布通的方法。

為了達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

由1,2,4-苯三酚為原料，乙醇做溶劑，在氫氧化鉀存在下與溴乙烷反應直接合成1,2,4-三乙氧基苯，再利用1,2,4-三乙氧基苯與丁二酸酐，二氯甲烷做溶劑，無水三氯化鋁做催化劑的條件下合成曲匹布通。其步驟為：

步驟1)、取1,2,4-苯三酚與溴乙烷的投料摩爾比為溴乙烷：1,2,4-苯三酚＝1～5置于容器中，再在容器中加入適量的乙醇做溶劑，保證1,2,4-苯三酚的濃度為1.0～3.0mol/L，裝上回流冷凝管和電動攪拌器，在催化劑作用下于水浴中加熱至40～100℃，攪拌反應1～4h，冷卻，加水攪拌至pH＝7.0，靜置，抽濾，水洗至中性，真空干燥則得產品1,2,4-三乙氧基苯；

步驟2)、將得到的1,2,4-三乙氧基苯產品稱重置于干燥的反應釜中，加入丁二酸酐且1,2,4-三乙氧基苯與丁二酸酐的投料摩爾比為丁二酸酐：1,2,4-三乙氧基苯＝1～4，二氯甲烷做溶劑，保證1,2,4-三乙氧基苯的濃度為1.0～5.0mol/L，于攪拌回流下加入無水三氯化鋁做為催化劑，然后攪拌回流3h，將反應物到人冰水中，攪拌，靜置，分出有機層，得到土黃色的曲匹布通粗品，往粗品中加入30％的碳酸鈉溶液至pH＝7.0，加熱沸騰30min，過濾，熱水洗，熱水中加入活性炭適量，過濾，冷卻至60℃，用鹽酸調節pH＝2.0～3.0，冰水冷卻，過濾，水洗，干燥，得到曲匹布通成品。

具體合成路線如下：

步驟1)中所述1,2,4-苯三酚與溴乙烷的投料摩爾比為溴乙烷：1,2,4-苯三酚＝3；

步驟1)中所述1,2,4-苯三酚的濃度為2mol/L；

步驟1)中所述催化劑為氫氧化鉀；