[發明專利]一種泰地羅新的制備方法

有效

• 申請號: 201610994671.3
• 申請日: 2016-11-11
• 公開（公告）號: CN106749457B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 陳清平;許靈艷;吳仲元;劉甜甜
• 申請（專利權）人: 湖北龍翔藥業科技股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 武漢華旭知識產權事務所 42214
• 代理人: 劉天鈺

本發明提供了一種泰地羅新的制備方法，包括以下步驟：將泰樂菌素A在酸性溶液中水解，水解完畢后將水解產物萃取到有機溶劑A中，在堿存在的條件下，加入磺酸酯化試劑進行磺酸酯化反應，反應完畢后萃取分層制得磺酸酯化產物；最后將磺酸酯化產物溶于有機溶劑B中，加入哌啶和甲酸進行還原氨化反應，反應完畢后蒸除溶劑，然后再添加有機溶劑C將剩余的反應產物溶解，并添加哌啶和堿進行氨化反應，反應完畢后加酸萃取分層、調堿，即制得最終產物泰地羅新。本發明縮短了反應路線，提高了總收率，反應條件溫和、操作簡單易行，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種泰地羅新的制備方法，屬于獸用抗生素有機合成領域。

背景技術

泰地羅新是一種新型十六元環動物專用的大環內酯類半合成抗生素，為泰樂菌素的衍生物，具有高效、廣譜的抗菌活性，其對副豬嗜血桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌以及溶血性曼海姆菌等引起豬、牛等動物呼吸道疾病具有很好的療效。

2011年3月8日，荷蘭英特威動物保健品公司以泰地羅新為主要成分研制的商品名為Zuprevo無菌注射液通過了歐洲藥物管理局獸用藥委員會的審批，并相繼投放在歐盟國家市場。目前，該產品在我國還未上市。

有關泰地羅新的合成，目前已公開的專利主要有以下幾篇：

日本微生物化學研究基金會申請的專利US 6514946，起始原料為20，23-二碘-5-O-碳霉胺糖基-泰樂內酯，該化合物價格高昂不易得，且最終產品需要柱層析提純，不適于工業化生產。

英特威公司申請的專利WO 2008012343，起始原料為泰樂菌素，通過20位還原氨化、水解后23位裸露出羥基、對23位羥基進行活化，最后再氨化制得泰地羅新。該方法的最終產物需要多次重結晶，收率極低。

齊魯動物保健品有限公司申請的專利CN 102863487，以酒石酸泰樂菌素為起始原料，經過水解、還原氨化、碘代再氨化形成最終產物，該合成路線需要使用大量價格昂貴的碘，導致成本較高。

煙臺萬潤藥業有限公司申請的專利CN 103880903，泰樂菌素經過還原氨化、水解，用TEMPO氧化體系把羥基氧化成醛基后再還原氨化制得泰地羅新。

專利CN 104892704報道，酒石酸泰樂菌素經水解后，用TEMPO氧化體系把裸露出的羥基氧化成醛基后再還原氨化制得泰地羅新。

專利CN 105384788報道，泰樂菌素水解后用NaNO₂/乙酸酐氧化體系把裸露出的羥基氧化成醛基后再還原氨化制得泰地羅新。

以上利用氧化方法都是選擇性氧化反應，不易于將反應過程嚴格控制在生成醛基的階段，副反應多，且醛基化合物都不穩定。

專利CN 104558076報道的合成方法是先將泰樂菌素中的醛基還原成羥基后，再水解、碘代、氨化制得泰地羅新，該方法需要將兩個羥基進行碘代，增加了碘的用量，從而增加了成本。

專利CN 104497082報道的合成方法是泰樂菌素經過水解、還原氨化、磺酸酯化、碘代與氨化共5步反應制得泰地羅新，反應步驟較多，不利于工業化放大生產。

專利CN 105254693報道的合成方法是泰樂菌素經過還原氨化、水解掉一個糖后，對阿洛糖基上的羥基及碳霉胺糖基中的兩個羥基進行硅烷化保護，再與三甲基碘硅烷進行碘代反應，最后氨化反應制得泰地羅新，該方法反應步驟多，且硅烷化保護不徹底易發生副反應。

發明內容

本發明提供了一種泰地羅新的制備方法，解決了背景技術中的不足，該制備方法收率高、成本低、操作簡單，適宜于工業化大規模生產。

實現本發明上述目的所采用的技術方案為：