[發(fā)明專利]一種泰地羅新的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610994671.3
• 申請日: 2016-11-11
• 公開（公告）號: CN106749457B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發(fā)明（設計）人: 陳清平;許靈艷;吳仲元;劉甜甜
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北龍翔藥業(yè)科技股份有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/00
• 代理公司: 武漢華旭知識產(chǎn)權(quán)事務所 42214
• 代理人: 劉天鈺

1.一種泰地羅新的制備方法，其特征在于包括以下步驟：(1)將泰樂菌素A在酸性溶液中水解，水解完畢后萃取分層，制得水解產(chǎn)物，所述的酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中的一種或兩種以上的混合酸，所述水解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：

(2)將水解產(chǎn)物萃取到有機溶劑A中，在堿存在的條件下，加入磺酸酯化試劑進行磺酸酯化反應，反應完畢后萃取分層制得磺酸酯化產(chǎn)物，所述的有機溶劑A為二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述的磺酸酯化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：

(3)將磺酸酯化產(chǎn)物溶于有機溶劑B中，加入哌啶和甲酸進行還原氨化反應，反應完畢后蒸除溶劑，然后再添加有機溶劑C將剩余的反應產(chǎn)物溶解，并添加哌啶和堿進行氨化反應，反應完畢后加酸萃取分層、調(diào)堿，即制得最終產(chǎn)物泰地羅新；有機溶劑B為二氯甲烷、丙酮、甲醇或乙醇，所述還原氨化反應中磺酸酯化產(chǎn)物與哌啶和甲酸的添加量摩爾比為1：1～2：1～3；所述的有機溶劑C為乙酸乙酯、醋酸丁酯或甲苯，所述的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或磷酸氫二鉀，所述氨化反應中磺酸酯化產(chǎn)物與哌啶和堿添加量摩爾比為1：1～3：2～5；所述還原氨化反應以及氨化反應的反應溫度為溶劑回流溫度或70～90℃。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述的泰樂菌素A為泰樂菌素酒石酸鹽或磷酸鹽，所述的酸選用鹽酸，所述的泰樂菌素A與鹽酸的添加量摩爾比為1：10～30，水解過程中反應溫度為30～60℃。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：步驟(1)中所述鹽酸的質(zhì)量濃度為20％～30％，所述的泰樂菌素A與鹽酸的添加量摩爾比為1：10～20。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述磺酸酯化試劑為甲基磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲基磺酰氯，所述水解產(chǎn)物與磺酸酯化試劑的添加量摩爾比為1：1～2，所述的堿為氨水、二乙胺、三乙胺、吡啶或咪唑，所述水解產(chǎn)物與堿的添加量摩爾比為1：2～5，所述的有機溶劑A為二氯甲烷、乙酸乙酯或醋酸丁酯，所述磺酸酯化反應的反應溫度為20～70℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述磺酸酯化試劑為對甲苯磺酰氯，所述水解產(chǎn)物與磺酸酯化試劑的添加量摩爾比為1：1.2～1.5，所述的堿為二乙胺或三乙胺，所述水解產(chǎn)物與堿的添加量摩爾比為1：2～3。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泰地羅新的制備方法，其特征在于：步驟(3)中有機溶劑B為丙酮或乙醇，所述還原氨化反應中磺酸酯化產(chǎn)物與哌啶和甲酸的添加量摩爾比為1：1.2～1.5：1.5～2；所述的有機溶劑C為乙酸乙酯，所述的堿為碳酸氫鈉，所述氨化反應中磺酸酯化產(chǎn)物與哌啶和堿添加量摩爾比為1：1.5～2：3～5。