[發(fā)明專利]一種反-3-羥基-L-脯氨酸制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610993467.X
• 申請日: 2016-11-10
• 公開（公告）號: CN106588739B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周葉兵;魯東安;劉杰;張圣波
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢恒和達(dá)生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務(wù)所 42001
• 代理人: 李劍

本發(fā)明公開了一種新的反?3?羥基?L?脯氨酸的制備方法，該方法采用工業(yè)化生產(chǎn)的維生素C為原料，經(jīng)多步溫和的反應(yīng)高立體化學(xué)選擇性地制備反?羥基?L?脯氨酸。產(chǎn)品化學(xué)純度和光學(xué)純度高，整個工藝簡單易行，成本低廉，沒有昂貴或者劇毒的原料或者試劑，適合公斤級的生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟(jì)效益。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體的涉及一種新的反-3-羥基-L-脯氨酸的制備方法。

背景技術(shù)

反-3-羥基-L-脯氨酸(Ⅻ)是一種重要的有機(jī)合成中間體，可以作為一些復(fù)雜的有機(jī)分子例如具有生物活性的多肽類物質(zhì)(例如mucrorinD，tetomycin以及一些環(huán)肽生物堿)的不對稱合成砌塊；自然界中存在天然的反-3-羥基-L-脯氨酸，例如1968年反-3-羥基-L-脯氨酸首次從MediterraneanSponge的水解產(chǎn)物中被分離出來，另外1978年又從鳳凰木(Delonixregia)種子的水解產(chǎn)物中被分離得到；但天然的反-3-羥基-L-脯氨酸(Ⅻ)在自然界中的含量極其微弱，而且不容易分離，因此發(fā)展出一種能夠穩(wěn)定大量制備它的方法是非常有意義的；其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中，涉及反-3-羥基-L-脯氨酸制備方法的研究報道主要有如下幾種：

JP 2012-137396報道了酶促法來制備反-3-羥基-L-脯氨酸的方法，該方法使用了價格昂貴的精氨酸羥化酶和鳥氨酸環(huán)化脫氨酶來進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，使用了大量的緩沖溶液，只能進(jìn)行克級以下的反應(yīng)，而且產(chǎn)品不易純化。

Synthesis,44(18),2889-2894；2012報道了3-羥基-脯氨酸的四種立體異構(gòu)體的不對稱合成，該方法以炔丙醇為起始原料，其中使用Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)構(gòu)建了兩個手性中心，再經(jīng)開環(huán)、保護(hù)、還原性關(guān)環(huán)以及氧化等等共21步反應(yīng)最終合成了反-3-羥基-L-脯氨酸，其中用到了鈀碳和DDQ等等昂貴的試劑，步驟較長，不利于大量生產(chǎn)，另外Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)產(chǎn)品的ee值往往在95％左右，這樣導(dǎo)致最終產(chǎn)品的ee值也不高(相對99％)。

ARKIVOC(Gainesville,FL,United States),(11),209-217；2005報道了一種反-3-羥基-L-脯氨酸的合成方法，該方法也使用Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟來構(gòu)建兩個手性中心，歷經(jīng)19步反應(yīng)得到反-3-羥基-L-脯氨酸；該方法多次用到了昂貴的試劑例如氧化銀，三氯化釕，氫化鋁等，另外還使用了四氫鋰鋁和等，反應(yīng)條件較為苛刻。

Synthetic Communications,34(8),1377-1382；2004報道了還原性氰化反應(yīng)制備反-3-羥基-L-脯氨酸的方法，該方法以手性的3-羥基吡咯烷酮衍生物為原料，經(jīng)還原性氰基化反應(yīng)，將氰基引入到吡咯環(huán)中，再經(jīng)水解脫保護(hù)等4步反應(yīng)得到反-3-羥基-L-脯氨酸，該方法步驟較短，但使用了劇毒的氰化鉀，還使用了四氫鋰鋁和鈀碳等不易放大生產(chǎn)的條件，該方法利用鄰位手性羥基的誘導(dǎo)，來構(gòu)建另外一個手性中心，氰基的引入時存在一定的立體選擇性問題，生成的非對映異構(gòu)體需要分離。

Tetrahedron,57(51),10071-10076；2001報道了一種反-3-羥基-L-脯氨酸的合成方法，該方法使用廉價易得的葡萄糖內(nèi)酯為原料，經(jīng)15步反應(yīng)制備了反-3-羥基-L-脯氨酸，直接利用葡萄糖內(nèi)酯中的手性碳原子引入到了最終產(chǎn)品中，不需要另行構(gòu)建手性中心，簡單易行，但此方法使用價格昂貴的原料如9-溴-9-苯基芴、鈀碳等等，另外還用到了有毒致癌的硝酸鉛，整體反應(yīng)成本太高，無法放大生產(chǎn)。