[發明專利]一種反-3-羥基-L-脯氨酸制備方法

有效

• 申請號: 201610993467.X
• 申請日: 2016-11-10
• 公開（公告）號: CN106588739B
• 公開（公告）日: 2019-03-05
• 發明（設計）人: 周葉兵;魯東安;劉杰;張圣波
• 申請（專利權）人: 武漢恒和達生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 李劍

1.一種反-3-羥基-L-脯氨酸制備方法，其特征在于：制備路線為：

具體步驟為：

A、將維生素C溶解，先加入無水硫酸銅在室溫下反應，反應完全后過濾、濃縮、再用水溶解；并加入碳酸鉀，雙氧水，控制溫度不超過20℃，在室溫下反應，濃縮，再用乙腈溶解后加入碘乙烷進行反應，最后得到化合物Ⅰ；

B、將化合物Ⅰ溶解，-20℃下將磺酰基試劑和堿依次加入到反應液中進行反應，然后將反應液倒入水中，萃取，干燥得淡黃色油狀液體，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入疊氮化鋰溶液，室溫反應，最后得化合物Ⅱ；

C、將化合物Ⅱ溶解，加入還原劑進行反應，反應完全后，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，室溫反應，得化合物Ⅲ；

D、將化合物Ⅲ溶解，加入酸，室溫反應，得化合物Ⅳ；

E、將咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷加入溶劑中，然后加入化合物Ⅳ，室溫反應，最后得化合物Ⅴ；

F、化合物Ⅴ溶解，加入硅保護基脫除劑后進行反應，最后得化合物Ⅵ；

G、化合物Ⅵ溶解，加入氧化劑進行反應，最后得化合物Ⅶ；

H、甲基三苯基溴化磷加入四氫呋喃，0℃下加入雙(三甲基硅烷基)氨基鉀，攪拌1h，降溫至-78℃，加入化合物Ⅶ，加畢升溫至室溫攪拌1h，最后得化合物Ⅷ；

I、化合物Ⅷ加入四氫呋喃，保持溫度0-5℃，滴加硼烷二甲硫醚，攪拌10-20分鐘，升溫至室溫反應2h，冷卻后加入氫氧化鈉水溶液和雙氧水，室溫反應，最后得化合物Ⅸ；

J、化合物Ⅸ加入二氯甲烷，-78℃下加入磺酰基試劑，加畢，再緩慢加入堿，加畢后-78℃下攪拌1h，最后得化合物Ⅹ；

K、化合物Ⅹ加入四氫呋喃中，0℃下加入四丁基氟化銨，加畢室溫攪拌反應，得化合物Ⅺ；

L、化合物Ⅺ加入四氫呋喃、甲醇和水的混合溶液中，加入一水合氫氧化鋰，加畢后攪拌6h，將反應液的pH值調到3，經萃取、洗滌、干燥，去溶劑，然后在0℃將濃縮物用二氯甲烷和三氟乙酸溶解，室溫攪拌2h，減壓去溶劑，再用甲醇和環氧丙烷溶解，室溫攪拌2h，最后得化合物Ⅻ。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟A中，無水硫酸銅加入兩次，每次加入時與維生素C的摩爾比為1～3:1，碳酸鉀與維生素C的摩爾比為2-2.5:1，雙氧水與維生素C的摩爾比為1.5-3:1。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟B中，磺酰基試劑為甲基磺酰氯或者對甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一種，堿為2,6-二甲基吡啶或者三乙胺中的一種。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟C中，還原劑為三苯基膦或者三甲基膦或者硫氫化鈉中的一種，溶劑為四氫呋喃或者水或者甲醇或者甲苯中的一種或者兩種。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟D中，酸為對甲苯磺酸或者醋酸中的一種，溶劑為乙醇或者水中的一種或者兩種。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟E中，咪唑與化合物Ⅳ的摩爾比為4-6:1，叔丁基二甲基氯硅烷與化合物Ⅳ的摩爾比為2-4:1；步驟F中，硅保護基脫除劑為樟腦磺酸或者氫氟酸吡啶鹽，溶劑為甲醇或者二氯甲烷或者四氫呋喃或者吡啶中的一種或者兩種。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟G中，氧化劑為Dess-Martin氧化劑或二甲亞砜/草酰氯(DMSO/(COCl)₂)，溶劑為二氯甲烷或者二甲亞砜中的一種或者兩種。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟J中，磺酰基試劑為甲基磺酰氯或者對甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酸酐中的一種。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟K中，四丁基氟化銨與化合物Ⅸ的摩爾比2-3:1；步驟H中，雙(三甲基硅烷基)氨基鉀與化合物Ⅶ的摩爾比為5-7：1。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：步驟L中，四氫呋喃、甲醇和水的混合溶液中體積為3:1:1；一水合氫氧化鋰與化合物Ⅺ的摩爾比為3-5：1，二氯甲烷和三氟乙酸體積比例1:1；甲醇和環氧丙烷體積比例1:1。