[發明專利]載有藥物的維生素B12

有效

• 申請號: 201610992427.3
• 申請日: 2016-11-11
• 公開（公告）號: CN106581645B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 李弘劍;冉艷紅;劉天祥;陳美云;李萬維;楊曉蘋
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K9/51;A61K47/18;A61K47/26;A61P3/10
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 蘇運貞

本發明公開一種載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒及制備方法與應用。本發明將藥物、苯丙氨酸二肽分別溶解于六氟異丙醇，得到溶液A和溶液B；將如式I所示的維生素B₁₂衍生物溶解于六氟異丙醇，得到溶液C；將有機溶劑或其溶液與溶液A混勻，得到溶液D；將溶液B和溶液C混勻后加入到溶液D中，混勻，得到溶液E；將溶液E與水混勻，再加入PEG200混勻，得到溶液F；冷凍干燥，加入水重懸，得到載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒。該納米微粒由于含有維生素B₁₂，從而多個藥物分子能通過主動運輸的方式穿過腸粘膜進入門脈循環，保證給藥劑量達到的治理效果。

技術領域

本發明屬于納米藥物載體領域，特別涉及一種載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒及制備方法與應用。

背景技術

多肽蛋白質類生物藥物目前在藥物市場所占的份額越來越大，常見的有治療癌癥和自免疫疾病的單克隆抗體，抗甲、乙型肝炎疫苗，糖尿病治療劑胰島素和腸促胰島素，以及治療激素缺陷的人生長激素等藥物等。但是此類藥物更廣泛的應用受到了其本身性質的限制，例如：穩定性低、高分子量和親水性導致難以穿過生物膜造成生物利用度低等等。多肽和蛋白質藥物目前主要給藥方式還是通過藥物注射。但是這種給藥方式，由于疼痛，患者的依從性低，并且一些藥物注射給藥與生理利用途徑不同也影響藥物的療效。而免針給藥途徑，包括多種非侵入性給藥方式，如口服給藥、鼻腔給藥、肺部給藥等等，受到廣泛關注。

在所有的給藥方式中，口服給藥是患者依從度最高的，也是最方便安全的。口服多肽蛋白類藥物主要受兩方面的局限：一是腸胃中的蛋白酶和肽酶極易降解藥物；二是該類藥物一般分子量比較大，并且在小腸上皮細胞上沒有特定的吸收途徑。針對上述限制，現階段有處方組成、包囊技術、大分子復合以及化學修飾等方法，用來改善多肽蛋白質類藥物口服吸收。這些方法都可以提高口服蛋白藥物的生物利用度，但各有不足。處方組成中的脂肪酸微乳會改變腸胃黏膜表面的完整性，包囊技術中的多糖類結構在吸收效率上還有待提高，大分子復合物以及化學修飾會改變多肽蛋白質類藥物的分子結構形態。

維生素B₁₂在腸壁內有特定的吸收途徑，由于其分子量比較大(1355Da)，不能通過簡單的擴散作用被腸胃吸收。食物中的維生素B₁₂通過胃液的消化而釋放出來，并與一種被稱為內生因子(intrinsic factor，IF)的胃蛋白酶形成復合物，維生素B₁₂-IF復合物在小腸上皮細胞上有特定的受體蛋白，從而通過受體內吞的方式透過腸道。被小腸上皮細胞吸收后，IF會與維生素B₁₂分離，并將維生素 B₁₂釋放到門脈循環中。有報道維生素B₁₂可以直接引導蛋白質或多肽穿過腸壁，提高藥物的口服吸收率。但是，這種化學修飾多肽蛋白類藥物的方式也有不足：一是多肽蛋白類藥物經過化學修飾與維生素B₁₂相連，會影響藥物活性；二是腸膜上維生素B₁₂-IF復合物的受體有限，同時受體結合維生素B₁₂受血漿中維生素 B₁₂濃度調控，因此，維生素B₁₂攜帶蛋白或者多肽藥物的劑量常達不到治療要求。

發明內容

本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒的制備方法。

本發明的另一目的在于提供通過上述制備方法得到的載有藥物的維生素 B₁₂衍生物自組裝納米微粒。

本發明的再一目的在于提供所述載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種載有藥物的維生素B₁₂衍生物自組裝納米微粒的制備方法，包括如下步驟：