[發明專利]咔噠唑胺關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610980570.0
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN108069919A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 李建其;曾煌;張子學;劉育;潘登;鄒磊;張怡
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D263/24
• 分類號: C07D263/24;C07C269/04;C07C271/28;C07C213/02;C07C217/86
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種咔噠唑胺關鍵中間體的制備方法，包括如下步驟：式(2)化合物在含金屬元素的化合物或還原劑中的一種或其組合的存在下，在溶劑中還原，得含式(3)化合物的反應液，然后從反應產物中收集所述的式(3)化合物4?芐氧基?3?氟苯胺；本發明用六水三氯化鐵和水合肼的組合物取代了昂貴的鉑炭，還原反應由48h縮短至約5h，本發明無需昂貴還原劑，反應時間縮短，原料轉化率提高。整條路線反應溫和，操作簡便，成本低，具備工業化生產的潛力。反應通式如下。

技術領域

本發明涉及一種咔噠唑胺關鍵中間體的制備方法，具體涉及4-芐氧基-3-氟苯胺的制備方法。

背景技術

咔噠唑胺(cadazolid)由瑞士Actelion公司開發，是一種嵌合型抗菌藥物，具有噁唑烷酮和氟喹諾酮結構，用于治療艱難梭菌相關性腹瀉，目前處于Ⅲ期臨床研究階段。

(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(1)是制備咔噠唑胺的關鍵中間體，其結構式如下：

目前，國內外已公開的該中間體的制備方法如下：

(1)WO2005/058888公開了一種(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(1)的制備方法：

具體步驟為：1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(2)經鉑炭催化氫化還原、酰化、在正丁基鋰作用下關環得式(1)化合物。該路線硝基還原使用昂貴的鉑炭催化劑，反應時間長，參考文獻操作，48h仍無法反應完全；關環反應溫度要求苛刻，需-78℃下反應，設備要求高。

(2)WO2016/079757公開了一種(5R)-3-(4-芐氧基-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(1)的制備方法：

具體步驟為：式(2)化合物經鉑炭催化氫化還原、親核加成、氨基酰化、縮合關環等反應得到式(1)化合物。該路線使用昂貴的鉑炭催化劑，成本高；反應時間長，步驟多，中間體純化困難，不利于放大生產。

由上述公開的技術可見，(3)化合物4-芐氧基-3-氟苯胺，是制備(1)化合物的一個重要中間體，目前的方法中，均存在試劑昂貴、中間體純度差、設備要求高等缺點，難以進行工業化放大生產。因此，設計一條適合工業化生產的新路線十分必要。

發明內容