[發(fā)明專利]一種異丁加巴的不對(duì)稱合成方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201610979745.6 | 申請(qǐng)日： | 2016-11-08 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN108069866A | 公開(kāi)（公告）日： | 2018-05-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 竺偉;王波;李兵豪 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07C227/04 | 分類號(hào)： | C07C227/04;C07C229/08;C07B53/00 |
| 代理公司： | 暫無(wú)信息 | 代理人： | 暫無(wú)信息 |
| 地址： | 201318 上海市浦*** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 不對(duì)稱合成 異丁基戊二酸 霍夫曼重排 產(chǎn)品純度 放大生產(chǎn) 合成步驟 氫化反應(yīng) 苯乙胺 不對(duì)稱 總收率 環(huán)酐 開(kāi)環(huán) 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明公開(kāi)了一種異丁加巴的不對(duì)稱合成方法，其特征在于：合成步驟包括：以3?異丁基戊二酸為原料依次進(jìn)行環(huán)酐化反應(yīng)、與(R)?(+)?1?苯乙胺進(jìn)行不對(duì)稱開(kāi)環(huán)、氫化反應(yīng)、霍夫曼重排得到異丁加巴。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明原料價(jià)廉易得、反應(yīng)步驟較少、總收率高達(dá)60％，異丁加巴產(chǎn)品純度大于99％，ee值大于99％，在工業(yè)放大生產(chǎn)中具有非常好的應(yīng)用前景。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種異丁加巴的不對(duì)稱合成方法。
背景技術(shù)
輝瑞公司研發(fā)的異丁加巴是一種氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑，用于治療外周神經(jīng)痛和部分癲癇發(fā)作，化學(xué)名稱為(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸。2004年7月獲得歐盟批準(zhǔn)并在英國(guó)首次上市，2004年12月獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名為L(zhǎng)yrica。異丁加巴主要通過(guò)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的壓力依賴性鈣通道而起作用，口服后通過(guò)中性氨基酸的載體介導(dǎo)的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制吸收，生物利用度高。與臨床上使用的加巴噴丁相比，異丁加巴的抗驚厥作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)更小，具有劑量低、服用次數(shù)少，兼具抗焦慮等優(yōu)點(diǎn)，具有廣闊的市場(chǎng)前景，是加巴噴丁的替代產(chǎn)品，市場(chǎng)前景非常廣闊。
異丁加巴的制備方法分為化學(xué)法和生物法，由于化學(xué)法工藝比較穩(wěn)定使得工業(yè)生產(chǎn)一般采用化學(xué)法制備。目前化學(xué)法的制備主要分為三大類：
第一類是先合成異丁加巴外消旋體，使用手性拆分劑拆分得到異丁加巴。CN100410242公開(kāi)了以3-異丁基戊二酸和尿素進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到3-異丁基戊二酰亞胺，后經(jīng)霍夫曼重排得到異丁加巴外消旋體，(S)-扁桃酸作為手性拆分劑進(jìn)行拆分得到異丁加巴，合成路線如下：
此類方法合成的缺點(diǎn)為拆分收率太低(24％)，異丁加巴對(duì)映異構(gòu)體(R型)丟棄造成原料浪費(fèi)。
第二類是使用手性化合物為原料，從源頭上避免異丁加巴對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)生。Organic Process Research&Development 1997,1,26-38公開(kāi)了以L-亮氨酸為原料經(jīng)9步制備異丁加巴，合成路線如下：
該方法路線冗長(zhǎng)，反應(yīng)條件苛刻，總收率較低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
第三類是通過(guò)使用不對(duì)稱催化劑控制主要產(chǎn)物為目標(biāo)構(gòu)型化合物，J.Org.Chem.2003,68,5731-5734報(bào)道了采用不對(duì)稱合成方法制備(S)-異丁加巴。先采用手性配體[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF
CN105753726公開(kāi)了一種異丁加巴的制備方法，以手性的硫脲銨鹽為催化劑，3-異丁基戊二酸酐與硫醇發(fā)生不對(duì)稱醇解生成硫醇酯；硫醇酯先后通過(guò)與疊氮磷酸二苯酯和芐醇反應(yīng)，生成芐氧羰胺甲基硫醇酯；然后通過(guò)水解，氫化還原得到異丁加巴。該方法所用手性催化劑價(jià)格昂貴，后處理需用柱層析進(jìn)行純化，僅停留在實(shí)驗(yàn)室階段，不適合放大生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，本發(fā)明公開(kāi)了一種異丁加巴的不對(duì)稱合成方法。
具體工藝路線如下所示：
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