[發明專利]依折麥布的制備新工藝

在審

• 申請號: 201610976427.4
• 申請日: 2016-11-07
• 公開（公告）號: CN108059609A
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發明（設計）人: 朱高軍;萬耀文;陳永凱;宋昂
• 申請（專利權）人: 武漢啟瑞藥業有限公司;武漢中有藥業有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種依折麥布的制備新工藝，該制備工藝合成操作簡單，無需使用貴重金屬試劑、反應常規、收率高、成本低、適于工業生產的依折麥布的合成方法。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種依折麥布的制備新工藝。

背景技術

依折麥布的化學名為1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環丁烷)酮，其結構式如下：

依折麥布是第一個也是唯一個膽固醇吸收抑制劑，通過選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。

US5886171公開了一種由4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯胺以及對氟苯乙酮為起始原料，通過多步反應得到不飽和苯基酮中間體，在經過還原、脫芐基得到最終產物。但是該合成路線需要在高壓條件下利用Pd/C催化氫化C-C不飽和雙鍵以及脫芐基保護。Pd/C催化氫化對反應設備要求較高，不適合工業化大生產。此外，貴金屬Pd的使用不僅增加了生產成本，還使產品中重金屬限量的控制變得困難，增加了終產物需去除重金屬的操作。

CN1050830C公開了一種以丁二酸單甲酯酰氯為起始原料的合成路線。該合成路線同樣需要在高壓條件下利用Pd/C催化氫化脫芐基保護，因此對反應設備要求較高，并且氫氣易燃易爆。還需使用Pd催化縮合，貴金屬的使用同樣增加了生產成本及后期質量控制的難度。此外，引入對氟苯基的引入采用了kumada偶聯反應，眾所周知，該反應要求絕對無水無氧操作技術，操作復雜困難且反應底物易燃易爆，因此該合成路線不適合工業化大生產。

CN1130342C公開的工藝雖然避開了使用Pd/C催化氫化這一步驟，但是該路線在合成的前期就開始手性還原羰基，增加了還原反應難度，也增大了手性催化劑的使用量，生產成本大大增加。還原后還有4步反應到終產物，增加了手性羥基消旋的風險，難保證手性羥基的手性純度。

現有的依折麥布的制備路線都有各自的優缺點，急需找到工藝簡單，成本低，產品純度高又適于工業化生產的制備工藝。

發明內容

本發明的目的是，克服現有技術的不足，提供一種合成操作簡單，無需使用貴重金屬試劑、反應常規、收率高、成本低、適于工業生產的依折麥布的合成方法。

本發明所采用的技術方案是，一種依折麥布的制備新工藝，其工藝路線如下：