[發明專利]依折麥布的制備新工藝

在審

• 申請號: 201610976427.4
• 申請日: 2016-11-07
• 公開（公告）號: CN108059609A
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發明（設計）人: 朱高軍;萬耀文;陳永凱;宋昂
• 申請（專利權）人: 武漢啟瑞藥業有限公司;武漢中有藥業有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種依折麥布的制備新工藝，其工藝路線為：

2.如權利要求1所述的依折麥布的制備工藝，包括以下步驟:

步驟(1)，包含步驟(a)和步驟(b)，

(a)對氟苯甲酰丁酸與酰氯在堿存在下反應；

(b)上述反應產物與(S)-4-苯基惡唑烷-2-酮在催化劑存在下反應，得化合物II；所述催化劑優選氯化鋰；

步驟(2)，化合物Ⅱ與乙二醇、原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亞胺反應，得到化合物Ⅲ；

步驟(3)，4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚和叔丁基二甲基氯硅烷在堿存在下反應，得到化合物Ⅳ；

步驟(4)，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ在催化劑存在下反應，得化合物Ⅴ；所述催化劑優選鈦試劑；

步驟(5)，化合物Ⅴ與N,O-雙(三甲基硅基)乙酰胺反應，得到化合物Ⅵ，優選采用四丁基氟化銨作為催化劑；

步驟(6)，化合物Ⅵ在酸性條件下脫保護基團，得到化合物Ⅶ；

步驟(7)，化合物Ⅷ還原，得到化合物Ⅷ；優選(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷、硼烷二甲硫醚絡合物存在下反應。

3.如權利要求1或2所述的依折麥布的制備工藝，具體操作步驟如下:

步驟(1)，包含步驟(a)和步驟(b)，

(a)在室溫下將對氟苯甲酰丁酸懸浮在有機溶劑中，加入有機堿，緩慢滴加酰氯，反應1-6小時；

(b)上述反應液濃縮至干后加入有機溶劑，再加入(S)-4-苯基惡唑烷-2-酮和催化量無水氯化鋰，反應1-10小時，分離后得到化合物II；進一步優選，所得化合物II用醇類溶劑重結晶，得到精制產品；

步驟(2)，將化合物Ⅱ懸浮在乙二醇中，依次加入原甲酸三甲酯、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，加熱攪拌1-10h，反應液自然冷卻，析出固體，過濾得到化合物Ⅲ；進一步優選，所得化合物III加入醇類溶劑，攪拌0.5-5h，過濾得到精制產品；

步驟(3)，將4-[[(4-氟苯基)亞胺]甲基]-苯酚溶于有機溶劑中，降溫至0℃及以下，依次加入有機堿和叔丁基二甲基氯硅烷，室溫反應1-10h，分離后得到化合物Ⅳ；

步驟(4)，將化合物Ⅲ和化合物Ⅳ溶解在有機溶劑中，-60～0℃下緩慢加入鈦試劑，保溫反應1-5h，反應完畢，分離得到化合物Ⅴ；進一步優選，所得化合物Ⅴ加入乙酸乙酯，攪拌0.5-5h，過濾得到精制產品；

步驟(5)，將化合物Ⅴ加入至有機溶劑中，室溫下加入N,O-雙(三甲基硅基)乙酰胺，攪拌反應1-5h，加入四丁基氟化銨繼續攪拌反應1-10h，淬滅，分離得到化合物Ⅵ；

步驟(6)，將化合物Ⅵ溶于有機溶劑中，然后加入酸并將反應體系加熱至50～100℃反應，攪拌反應1-10h，分離得到化合物Ⅶ；

步驟(7)，向有機溶劑中依次加入(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷和硼烷二甲硫醚絡合物，攪拌后緩慢滴加化合物Ⅶ的四氫呋喃溶液，攪拌反應1～5h。依次滴加醇類和稀酸，攪拌，分離得到化合物Ⅷ；進一步優選，所得化合物經重結晶得到依折麥布成品。

4.如權利要求3所述的依折麥布的制備工藝，步驟(a)中，所述有機溶劑為非質子溶劑，優選二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，最優選二氯甲烷；所述有機堿為三乙胺、DBU、吡啶或DMAP，優選三乙胺；所述酰氯為特戊酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸異丙酯，優選特戊酰氯；

步驟(b)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或者乙腈，優選四氫呋喃；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。

5.如權利要求3所述的依折麥布的制備工藝，步驟(3)中所述有機溶劑為非質子溶劑，優選二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，最優選二氯甲烷；所述有機堿為三乙胺、DBU、吡啶、DMAP或咪唑，優選咪唑。