[發(fā)明專利]一種利奈唑胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610976415.1
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN106749073B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 于德峰;趙長生;相光西
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種利奈唑胺的制備方法，以(S)?4?氯?1,3?丁二醇(化合物1)為原料，經(jīng)鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽取代、Curtius重排關環(huán)、Ullmann偶聯(lián)、肼解、酰胺化得到利奈唑胺；合成過程不僅污染小，易處理，且各步驟的收率和純度高，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工技術領域，具體涉及一種利奈唑胺的制備方法。

背景技術

利奈唑胺(Linezolid，1)，又名利奈唑酮、利奈唑烷、雷奈佐利，化學名為：(S)-N-[[3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，CASNo：165800-03-3，是第一個用于臨床的新型噁唑烷酮類(oxazolidnone)抗菌藥。是由美國Pharmacia&Upiohn公司(已被輝瑞收購)研制生產(chǎn)的新型噁唑烷酮類全合成抗菌藥。美國FDA于2000年4月18日批準該藥上市，商品名Zyvox，本品為美國40年來第一個被批準用于治療甲氧西林耐藥金葡球菌感染的藥物。2007年9月在我國上市，屬于醫(yī)保乙類藥物。其化學結構式如下所示：

利奈唑胺的合成方法已見文獻報道的很多，根據(jù)所使用的起始原料手性源的不同，可以大概分為以下幾種路線：

US5688792報道以3,4-二氟硝基苯與嗎啉為起始原料，中間體經(jīng)與氯甲酸芐酯縮合后，與(R)-縮水甘油丁酸酯反應，再依次經(jīng)甲磺酰化、疊氮化反應、催化氫化、乙酰化得到利奈唑胺。合成路線如下所示：并采用了鄰苯二甲酰亞胺保護，其原子經(jīng)濟性差。合成工藝路線如下所示：

該方法以(R)-縮水甘油丁酸酯為手性源構筑噁唑烷酮，原料成本較高，反應步驟長。構筑噁唑烷酮環(huán)的反應使用了極危險的丁基鋰，且需要無水、無氧及超低溫條件。此外，制備過程中需要使用易爆的疊氮鈉，大量制備存在安全隱患。

WO9737980報道了以3-氟-4-嗎啉基苯胺經(jīng)與氯甲酸芐酯縮合后，與(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇縮合構筑噁唑烷酮，得到醇羥基中間體經(jīng)4-硝基苯磺酸酯保護后，與水楊醛和氨水反應后，再經(jīng)酸水解、乙酰化后得利奈唑胺。合成路線如下所示：

該法的起始原料(S)-(+)-3-氯-1,2-丙二醇也較貴，反應過程中采用水楊醛保護氨基，帶來雜質(zhì)較多，產(chǎn)品不易純化，也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

文獻(中國藥物化學雜志,2005,15,89-93.)報道以3-氟-苯基異氰酸酯為起始原料，與(R)-環(huán)氧氯丙烷環(huán)合得氯代噁唑烷酮中間體，再經(jīng)疊氮化、催化氫化和乙酰化后得溴苯中間體，最后與嗎啉發(fā)生Ullmann反應得到利奈唑胺。合成路線如下所示：

該方法雖然以價廉易得的(R)-環(huán)氧氯丙烷為手性源構筑噁唑烷酮，但是起始原料3-氟-苯基異氰酸酯不易得，且制備過程仍然需要使用危險的疊氮鈉及高壓氫化反應。此外，Ullmann反應收率不高，反應的雜質(zhì)多，產(chǎn)品不易純化。

CN101220001報道以3-氟-4-嗎啉基苯胺與N-(2R)-環(huán)氧乙酰胺縮合，再與羰基試劑環(huán)合得到利奈唑胺。適用的羰基化試劑包括三光氣、CDI(羰基二咪唑)或氯甲酸甲酯等。合成路線如下所示：

此方法雖然反應路線簡單，但是構建噁唑烷酮的環(huán)合反應的選擇性差，反應收率低(兩步收率僅約44％)，同時反應帶來的雜質(zhì)也很多。

CN1673224以(S)-甘油醛縮丙酮與3-氟-4-嗎啉基苯胺縮合，與CDI或三光氣環(huán)合得到噁唑烷酮中間體，再經(jīng)甲磺酰化、疊氮取代、催化還原以及乙酰化得利奈唑胺。合成路線如下所示：