[發明專利]一種利奈唑胺的制備方法

有效

• 申請號: 201610976415.1
• 申請日: 2016-11-08
• 公開（公告）號: CN106749073B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發明（設計）人: 于德峰;趙長生;相光西
• 申請（專利權）人: 山東裕欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種利奈唑胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：

1)以(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)為原料，與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(化合物2)發生取代反應得到化合物3，其中，(S)-4-氯-1,3-丁二醇(化合物1)和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(化合物2)的摩爾比為1：1.2；

2)在N₂保護的條件下，化合物3在PhICl₂-NaN₃體系的作用下經Curtius重排生成相應的異氰酸酯，異氰酸酯與分子內的羥基親核加成生成相應的2-噁唑烷酮，得到化合物4；

3)化合物4與4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5)在催化劑、反應配體、非質子極性溶劑和堿存在的條件下進行偶聯反應得到化合物6，所述催化劑為CuI，所述反應配體為N,N’-二甲基乙胺，所述非質子極性溶劑為二氯甲烷，化合物4、4-(2-氟-4-溴苯基)嗎啉(化合物5)、催化劑、配體和堿的摩爾比為1.0～1.2：1：0.03-0.15：0.05-0.15：1.0-2.5；

4)化合物6在水合肼的作用下水解得到(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)；

5)(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)噁唑啉-2-酮(化合物7)進行氨基的乙酰化反應得到利奈唑胺；其合成路線如下：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，反應溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)；反應溫度60℃～90℃，反應時間3～5h。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，所述化合物3、PhICl₂和NaN₃的摩爾比為1：3～6：6～12。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中，以乙酸乙酯為反應溶劑，在0℃反應4小時，然后在80℃反應8小時。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3)中，所述堿為CH₃ONa、K₃PO₄、K₂CO₃、CsCO₃中的一種或兩者以上的混合物。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟4)中，反應時間為1～8小時，反應溫度為40℃～90℃，反應溶劑為甲醇、乙醇或1,4-二氧六環。

7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述的氨基的乙酰化反應采用乙酰氯或者醋酸酐進行反應。