[發明專利]一種藥物球囊的生產方法

有效

• 申請號: 201610971410.X
• 申請日: 2016-11-03
• 公開（公告）號: CN106620887B
• 公開（公告）日: 2019-12-03
• 發明（設計）人: 胡帥領;王森;宋睿
• 申請（專利權）人: 上海申淇醫療科技有限公司
• 主分類號: A61L29/16
• 分類號: A61L29/16
• 代理公司: 11219 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 張一軍;姜勁<國際申請>=<國際公布>=

本發明公開了一種藥物球囊的生產方法，包括以下步驟：1).配制過飽和藥物溶液；所述藥物溶液為紫杉醇藥物溶液，其包括紫杉醇原料藥、載體、有機溶劑及純化水；2).使用多次噴涂技術，將所述藥物溶液一層一層噴涂到球囊表面；3).對噴涂好藥物溶液的球囊進行溶劑蒸汽處理。本發明的有益效果為：配制過飽和的紫杉醇藥物溶液，將過飽和的紫杉醇藥物溶液直接應用于超聲噴涂能夠獲得結晶完整的藥物涂層。使用多次噴涂技術，并對藥物涂層進行溶劑蒸汽處理，獲得結晶尺寸較小，晶體和基質結合良好的藥物涂層，因此使用本發明的生產方法生產的藥物球囊在穿越和擴張過程中能大大減少藥物損失，提高藥物利用率。

技術領域

本發明涉及藥物球囊的生產技術領域，具體涉及一種藥物球囊的生產方法。

背景技術

藥物球囊是在球囊擴張術或球囊成形術等介入技術基礎上發展起來的新型治療性球囊藥物釋放技術，它是將抗增生性的藥物，如紫杉醇，涂層于球囊表面，當球囊到達病變部位時血管壁并被撐開、擴張，與血管壁內膜接觸時，藥物快速釋放、轉移藥物在局部血管壁內的技術，藥物在局部起到抗血管內膜增生的作用，從而預防血管介入術后的血管再狹窄。

藥物球囊的首選藥物是紫杉醇，由于紫杉醇是脂溶性的，可以被血管平滑肌細胞快速吸收而且能夠在體內長期保留。但是在球囊上單純涂布紫杉醇并不具有生物有效性，紫杉醇要發揮作用需要通過載體或助劑輔助其在體內的吸收。Bruno教授通過將少量碘普羅胺造影液添加到紫杉醇中提高了紫杉醇的生物利用度。動物實驗結果顯示出紫杉醇涂層的藥物球囊具有顯著的抑制再狹窄作用。2006年藥物球囊首次用于人體的臨床試驗證明藥物球囊和裸球囊相比對支架內再狹窄具有顯著的療效。后期越來越多的藥物球囊和載體技術公布，但并不是所有的藥物球囊都是有效的。影響藥物球囊有效性的因素主要有幾點，關于產品本身的因素主要是：

1.藥物涂層的牢固度；由于藥物球囊要經過介入手術進入人體血液循環系統，球囊在達到血管病變部位前要經過血流沖刷，管壁摩擦等挑戰，藥物到達目標血管時是否有足夠藥物影響著產品是否有效。

2.載體(carrier)或者基質(matrix)技術。紫杉醇是脂溶性藥物，單純的紫杉醇涂層球囊生物利用度低，吸收差，載體(基質)一般是水溶性強的物質，和紫杉醇結合后促進藥物的吸收。目前公布較成功的載體包括碘普羅胺(優維顯370)，尿素，蟲膠等，其相應的藥物球囊有效性得到了證明。

3.紫杉醇的結晶形態和結晶度。非晶態的紫杉醇最容易吸收，但是在體內保留時間短。結晶的紫杉醇在體內保留時間更長，能夠抑制細胞的增殖。當藥物球囊的藥物結晶狀態良好的時候，產品才具有治療效果。

紫杉醇是一種結晶性化合物，工業生產中在有機溶劑中逐步添加水析出結晶成針狀晶體。早在1996年Richard T Liggins等人就研究了固態紫杉醇的聚集態結構，共有四種狀態:無水紫杉醇晶體(anhydrous paclitaxel)，二水紫杉醇晶體(paclitaxel.2H₂O)，半結晶紫杉醇(paclitaxel I/am)和非晶紫杉醇(amorphous paclitaxel)。四種聚集態形式在一定條件下可以轉換。但是只有三種狀態(無水晶體，二水晶體和無定形紫杉醇)是可以穩定存在的。Jeong Hoon Lee等人使用溶劑誘導方法獲得了穩定的二水紫杉醇晶體，無水紫杉醇晶體以及無定形紫杉醇。當紫杉醇在不同的溶劑中以不同的工藝生產藥物球囊時，會形成不同結晶形態的藥物球囊。也有可能形成完全非晶的藥物涂層球囊。目前公布的藥物球囊生產工藝主要有三種：

1.浸漬法：首先配制一定濃度的藥物溶液，將充氣的藥物球囊完全浸漬到藥物溶液中，然后取出，藥物附著在球囊表面進行干燥后得到藥物涂層球囊導管。該方法簡單易行，但是涂層載藥量難于控制。

2.微注射法：使用微型注射器抽取精確劑量的藥物溶液施加到充盈的球囊導管上，球囊處于平行放置且旋轉狀態，藥物溶液在球囊表面迅速鋪平，均勻擴散并獲得藥物涂層。該方法可以精確控制藥物含量，獲得了工業化生產。