[發明專利]一種小比表面積帕博西尼游離堿的制備方法

有效

• 申請號: 201610965175.5
• 申請日: 2016-10-31
• 公開（公告）號: CN108017630B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 安曉霞;申淑匣;詹小蘭;謝相雨
• 申請（專利權）人: 上海創諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐嘉慧

本發明提供了一種簡單安全易于操作的小比表面積帕博西尼游離堿的制備方法，具體地，本發明所述的制備方法包括步驟：將帕博西尼和/或其鹽溶解于有機溶劑和水的混合溶劑中形成溶液體系，將所述溶液體系加熱至30?70℃，在所述的溶液體系中加入堿液，對所述的溶液體系進行降溫，過濾得到所述小比表面積帕博西尼游離堿。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體地，涉及一種小比表面積帕博西尼游離堿的制備方法。

背景技術

化合物6-乙酰基-8環戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(帕博西尼游離堿)，化學結構式為：

該化合物是是由輝瑞研發的治療乳腺癌藥物，2015年4月在美國批準上市，該藥物的劑型為膠囊。

根據國際專利申請公開WO 2005/005426中的描述，由傳統鹽斷裂程序所提供的游離堿非常容易產生靜電且形成小的初級粒子，該初級粒子聚結成大的、硬的聚結物，該聚結物難以通過篩分分散且具有沖擊后粘性強的性質不適合進一步的開發。而這種粘性是與粒徑的比表面積相關的。在此基礎上，國際專利WO2014128588公開了提供具有較大原生粒徑的該化合物的制備方法。根據專利中的描述，具有較大原生粒徑的帕博西尼游離堿的比表面積≤2平方米/克。但是該制備方法存在超高溫95℃以上溶解過程，操作危險系數高，產品有關物質容易增大，產品雜質容易超標；該制備方法的結晶溶劑正丁醇和苯基醚具有較強的刺激性氣味，導致生產場所環境惡劣且不利于環保；該制備方法操作復雜，生產周期長，收率較低，制備成本高。

國際專利WO2016024249A1公開了帕博西尼九種新的晶型及其制備方法，根據專利中的描述其中晶型V-A為溶劑化物，比表面積在3平方米/克與10平方米/克之間，具有較小的粒度。由于該晶型為溶劑化物，溶劑含量較高，穩定性差，產品粒度小流動性差，因此不能作為原料藥制成制劑。

因此，目前急需開發一種簡單安全易于操作的制備較大原生粒徑、小比表面積帕博西尼游離堿的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種小比表面積帕博西尼游離堿的制備方法，所述方法操作簡單安全，易于制備較大原生粒徑、小比表面積帕博西尼游離堿。

本發明的第一方面，提供了一種小比表面積帕博西尼游離堿的制備方法，所述方法包括：

(a)將帕博西尼和/或其鹽溶解于溶劑中，得到含有帕博西尼或其鹽的溶液體系；其中，所述的溶劑包括有機溶劑，和任選的水；

(b)對所述步驟(a)得到的所述溶液體系進行加熱，至所述溶液體系溫度為30-70℃(優選40-70℃)，然后加入堿液；

(c)對所述的溶液體系進行降溫，過濾得到所述小比表面積帕博西尼游離堿。

在另一優選例中，所述帕博西尼的鹽為無定形的鹽或任何一種鹽的任何一種晶型或其組合物；優選地，所述帕博西尼的鹽為選自下組的鹽：單鹽酸鹽、雙鹽酸鹽、單羥乙基磺酸鹽、雙羥乙基磺酸鹽、或其組合物。

在另一優選例中，所述的步驟(b)之后還包括：對所述的溶液體系進行保溫攪拌。

在另一優選例中，所述的保溫攪拌時間為0.5-2h。

在另一優選例中，在所述的步驟(b)和保溫攪拌之間還包括：對所述的溶液體系進行加熱升溫。

在另一優選例中，所述的溶液體系加熱升溫后的溫度為55-65℃。

在另一優選例中，所述步驟(a)的溶劑中，所述有機溶劑與水的體積比為：15-1.25:1，優選為14-3:1，更優選為13-5:1。

在另一優選例中，所述步驟(a)中溶液體系的pH為1.0-3，優選為1.5-3。